Três vasopressores desde o início no choque séptico

O choque séptico mantém a hipotensão por vasodilatação persistente, sustentada por hiporreatividade vascular apesar de níveis altos de catecolamina endógena e apesar da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A conduta consagrada pela Surviving Sepsis Campaign é sequencial: noradrenalina primeiro, vasopressina quando a dose sobe, um terceiro agente quando os dois não bastam.

A cada degrau corresponde uma espera. O agente seguinte é acrescentado depois que o anterior se mostrou insuficiente, de modo que o paciente atravessa períodos de hipoperfusão enquanto a decisão amadurece e recebe dose alta de catecolamina no intervalo. A mortalidade sobe com a dose de noradrenalina. A toxicidade adrenérgica é descrita há décadas.

O TRICYCLE, publicado no Critical Care em 7 de setembro de 2026, testou a estratégia oposta. Assim que o paciente ultrapassa 0,15 µg/kg/min de noradrenalina, entram ao mesmo tempo três vasopressores de mecanismos distintos: noradrenalina, vasopressina e angiotensina II. O desfecho primário escolhido foi a velocidade de queda da renina plasmática ao longo de 72 horas.

A angiotensina II não está disponível no Brasil. O que segue tem o estatuto de leitura fisiológica, e o interesse está na direção do tratamento do choque séptico, a de um esquema multimodal montado desde o início, quando e se a droga chegar por aqui.

O Vasopressor Não Adrenérgico e a Sobrevida Que Não Veio

A vasopressina entrou na terapia intensiva pela observação de Landry e colaboradores, que descreveram deficiência relativa do hormônio no choque séptico estabelecido. Os dois ensaios que levaram a hipótese ao desfecho clínico voltaram sem ganho de sobrevida. No VASST, a adição de vasopressina à noradrenalina não reduziu a mortalidade em 28 dias. No VANISH, a vasopressina como agente inicial não aumentou os dias livres de lesão renal. A angiotensina II foi licenciada a partir da resposta pressórica observada no ATHOS-3, sem efeito sobre a mortalidade.

O interesse pela combinação precoce se sustenta em outro tipo de evidência. Dados retrospectivos, metanálises e análises post hoc associam a introdução mais precoce dos agentes não adrenérgicos a melhores desfechos. A prova prospectiva de que antecipar a combinação muda alguma coisa permanece ausente, e a própria diretriz reconhece que a escolha, o momento e a combinação dos vasopressores seguem mal definidos.

A Renina no Lugar do Lactato

Ao longo da última década, a concentração de renina na admissão e a sua elevação durante a internação foram associadas à mortalidade, com desempenho prognóstico superior ao do lactato em vários estudos. Dois trabalhos recentes mostraram que esse valor prognóstico permanece nos pacientes tratados com angiotensina II.

Daí vem o raciocínio fisiológico do ensaio. A infusão de angiotensina II exógena restaura a retroalimentação negativa mediada pelo receptor AT1, de modo que a liberação de renina é freada. Uma análise secundária do ATHOS-3 registrou queda acentuada dentro de três horas do início da infusão. Se a renina traduz a gravidade da desregulação do eixo, acelerar a queda dela funcionaria como sinal precoce de que a estratégia funciona.

Desenho

Ensaio de fase 2, randomizado 1:1, monocego, conduzido em três UTIs de dois países, o University Medical Centre Maribor, na Eslovênia, e o University Hospital Centre Zagreb, na Croácia. O recrutamento correu de dezembro de 2023 a dezembro de 2025. Dos 175 pacientes avaliados, 96 ficaram de fora, 91 por não preencherem os critérios e 5 por recusa.

Foram incluídos adultos com sepse e hipotensão persistente apesar de 20 a 30 mL/kg de volume em 3 horas, com lactato acima de 2 mmol/L, necessidade de noradrenalina de pelo menos 0,15 µg/kg/min e índice cardíaco acima de 2,3 L/min/m² medido por ecocardiografia, análise de contorno de pulso ou cateter de artéria pulmonar. A população do ensaio é delimitada pela exigência de índice cardíaco preservado, restrita à vasoplegia com débito cardíaco mantido.

Ficou de fora quem tinha morte esperada em 24 horas, cirurgia de controle de foco ou transferência prevista nas primeiras 72 horas, gestação suspeita ou confirmada, MELD de 30 ou mais, isquemia mesentérica atual ou pregressa, fenômeno de Raynaud, esclerose sistêmica, doença vasoespástica, sangramento ativo com previsão de mais de 4 unidades de concentrado de hemácias, alergia ao manitol, que é excipiente da apresentação de angiotensina II, e ECMO venoarterial.

O Protocolo

No grupo Tricycle, os três fármacos foram iniciados juntos em doses equipotentes: a noradrenalina já em curso, vasopressina a 0,015 UI/min e angiotensina II a 20 ng/kg/min. A titulação seguiu um algoritmo fixo, com escalonamento sempre que a pressão arterial média caísse abaixo de 65 mmHg e desescalonamento na faixa de 70 a 75 mmHg. Na retirada, a noradrenalina sai antes da vasopressina e da angiotensina II.

O grupo controle recebeu a escada habitual. A vasopressina foi usada em 23 dos 41 pacientes (56,1%), iniciada com dose mediana de noradrenalina equivalente de 0,45 µg/kg/min. A angiotensina II foi permitida como resgate na hipotensão refratária, definida por noradrenalina acima de 0,5 µg/kg/min já com vasopressina a 0,03 UI/min, e acabou usada em 4 pacientes (9,8%). Esse resgate reduz o contraste entre os braços, o que os autores registram entre as limitações.

O protocolo valeu para as primeiras 72 horas. Depois disso, a prescrição de vasopressor ficou a critério da equipe assistente. Balanço hídrico diário e dose de hidrocortisona ficaram semelhantes, com 200 mg por dia de hidrocortisona nos dois braços.

O Resultado

O desfecho primário foi a variação da renina plasmática nas 72 horas seguintes à inclusão, dosada em 0, 12, 24, 36, 48 e 72 horas e modelada por efeitos mistos lineares, com o resultado expresso como variação percentual por hora.

A leitura desse número exige a linha de base ao lado. A renina inicial foi de 203,6 mU/L no grupo Tricycle contra 66,7 mU/L no controle, uma diferença de três vezes que a randomização não equilibrou. O lactato basal seguiu o mesmo desequilíbrio, com 4,4 contra 3,5 mmol/L. Quem parte de mais alto tem mais espaço para cair. A regressão à média opera na mesma direção do efeito procurado.

A Fragilidade do Próprio Desfecho Primário

Os modelos foram repetidos com inclinações aleatórias por paciente, além dos interceptos aleatórios. As trajetórias estimadas de renina permaneceram semelhantes em magnitude e direção, a incerteza em torno da diferença entre grupos aumentou, e a diferença deixou de ser estatisticamente significativa. O achado está no artigo, no texto das análises de sensibilidade e repetido nas limitações.

Duas outras análises de sensibilidade sustentaram o resultado principal. O ensaio de renina satura em 500 mU/L, de modo que os valores no teto são censurados à direita, e um modelo específico para censura à direita reproduziu a estimativa. O balanço hídrico, com dados faltantes que reduziriam a análise por casos completos a 65 pacientes, foi imputado por equações encadeadas com 20 conjuntos, sem mudança material nas estimativas.

O Que Caminhou Junto com a Renina

A vantagem em dose de vasopressor tem hora marcada. Nas primeiras 24 horas, a redução acumulada foi de 81,9% no grupo Tricycle contra 52,3% no controle. Estendida a 72 horas, a diferença desaparece: 73,7% contra 72,2%, com p de 0,47. O desmame foi antecipado pela estratégia. As duas trajetórias terminaram no mesmo lugar. As curvas de pressão arterial média e de frequência cardíaca se sobrepõem ao longo das 72 horas, de modo que a diferença em lactato foi obtida sob a mesma pressão de perfusão.

O ΔSOFA e a Circularidade Que Ele Esconde

A diferença de 3 pontos no ΔSOFA entre o primeiro e o terceiro dia é o achado clínico mais vistoso do ensaio. Ela se manteve na análise de sensibilidade que excluiu os pacientes mortos nas primeiras 72 horas. Os próprios autores informam que a diferença foi conduzida sobretudo pelo componente cardiovascular, com os demais componentes semelhantes entre os grupos.

Aí mora um problema de construção. O componente cardiovascular do SOFA é pontuado pela dose de vasopressor em uso, justamente a variável reduzida pela intervenção nas primeiras 24 horas. A melhora do escore incorpora o efeito da intervenção sobre a variável que o compõe, de modo que a queda de 3 pontos descreve a economia de catecolamina por outro caminho.

A Taquiarritmia, o Número Que Salta aos Olhos

A incidência de taquiarritmia foi de 15,6% no grupo Tricycle contra 68,6% no controle, com razão de chances ajustada para fibrilação atrial basal e uso de betabloqueador de 0,07 (IC 95% 0,02 a 0,26). A explicação mecanicista é direta: menos catecolamina exógena, menos estímulo do receptor β1 cardíaco.

Três ressalvas vêm junto com o número. O ensaio é monocego. As taquiarritmias foram identificadas e registradas pela equipe assistente, que conhecia a alocação e que só contabilizava o evento quando ele exigia tratamento farmacológico ou cardioversão. O dado falta em 12 dos 79 pacientes, 6 em cada braço. E 68,6% de taquiarritmia tratada no grupo controle fica acima do que a literatura costuma descrever no choque séptico, o que aponta para uma definição local generosa ou para uma casuística particular.

Desfechos Clínicos, num Ensaio Sem Poder para Eles

A curva de Kaplan-Meier de 28 dias favorece numericamente o grupo Tricycle desde o quarto dia, com Mantel-Cox de 0,562. O cálculo amostral de 80 pacientes foi feito sobre uma comparação de Wilcoxon-Mann-Whitney das concentrações de renina, com poder de 80%, e sem avaliação formal de poder para o modelo de efeitos mistos que acabou usado. Nenhum desses desfechos tem precisão para conclusão em qualquer direção.

Segurança

Nenhuma diferença apareceu em eventos isquêmicos, distúrbio hematológico ou distúrbio eletrolítico. Os números abaixo se leem ao lado do critério de exclusão do ensaio, que deixou de fora quem tinha doença vasoespástica ou antecedente de isquemia mesentérica.

A trombose ocorreu em 3 pacientes do grupo Tricycle contra 1 no controle. O grupo Tricycle tinha 5 pacientes com tromboembolismo venoso prévio confirmado, contra 1 no controle, de modo que a linha de base já pendia para esse lado. A preocupação com efeito pró-trombótico da angiotensina II é antiga, embora análises retrospectivas não tenham confirmado aumento de risco. Todos os pacientes do ensaio receberam tromboprofilaxia.

A Renina como Marcador, Dentro dos Dois Braços

Independentemente da alocação, cada ponto percentual por hora a menos na velocidade de queda da renina se associou a maior chance de morte na UTI, com razão de chances de 1,41 (IC 95% 1,13 a 1,75), de morte em 28 dias, com 1,46 (1,18 a 1,82), e de necessidade de terapia de substituição renal, com 1,61 (1,23 a 2,1). A correlação com a melhora do SOFA teve ρ de Spearman de 0,37. As associações apareceram nos dois grupos, sem sinal de que a alocação as modificasse.

A cinética da renina tem, portanto, valor prognóstico no choque séptico. A demonstração de que reduzir a renina por tratamento melhora o desfecho fica fora do alcance deste ensaio.

1. Nada muda no plantão brasileiro, porque a angiotensina II não está disponível no país.

   A leitura vale pela direção, e os pontos abaixo servem para reconhecer o que já está medido e o que ainda falta no dia em que a estratégia entrar na discussão à beira do leito.
2. A estratégia é exequível e o protocolo é reproduzível.

   Noradrenalina já em curso, vasopressina a 0,015 UI/min e angiotensina II a 20 ng/kg/min iniciadas juntas assim que a noradrenalina passa de 0,15 µg/kg/min, com titulação pela pressão arterial média entre 65 e 75 mmHg. Nenhum desvio de protocolo foi documentado ao longo do ensaio.
3. O desfecho primário é um marcador, e o próprio marcador ficou frágil.

   A renina caiu mais rápido no grupo multimodal, com p de 0,015, e essa diferença não sobreviveu à análise de sensibilidade com inclinações aleatórias por paciente. A renina basal três vezes maior no grupo da intervenção entra na leitura do resultado.
4. A economia de catecolamina se concentra no primeiro dia.

   Redução de 81,9% contra 52,3% em 24 horas; de 73,7% contra 72,2% em 72 horas. A estratégia oferece antecipação do desmame do vasopressor.
5. A queda de taquiarritmia é o achado mais atraente e o mais vulnerável.

   Ensaio monocego, evento registrado pela equipe que conhecia a alocação, dado ausente em 12 pacientes e incidência de 68,6% no grupo controle acima do habitual.
6. Nenhum desfecho que importa ao paciente se moveu.

   Mortalidade na UTI, mortalidade em 28 dias e necessidade de diálise voltaram com intervalos de confiança largos, todos atravessando o 1. São 79 pacientes.
7. O alcance é a vasoplegia com débito cardíaco preservado.

   Índice cardíaco acima de 2,3 L/min/m² e noradrenalina acima de 0,15 µg/kg/min delimitam a população, e a exclusão de doença vasoespástica, isquemia mesentérica e hepatopatia grave retira do ensaio justamente os pacientes em que a angiotensina II mais preocupa.
8. O financiamento e a origem da droga estão declarados.

   O centro coordenador recebeu doação de angiotensina II, registrada em contrato, e dois autores declaram honorários de palestra da indústria, um deles também de consultoria. Os financiadores não participaram do desenho, da coleta, da análise nem da decisão de publicar.

O TRICYCLE foi desenhado como estudo de fase 2 e cumpre o que essa etapa pede: demonstra que a estratégia é exequível, mede efeitos fisiológicos e produz a estimativa de que o ensaio seguinte vai precisar para calcular o tamanho da amostra. É essa a conclusão dos autores, sem excesso.

Fica em aberto a pergunta de sempre. Acelerar a queda da renina, poupar catecolamina no primeiro dia e reduzir taquiarritmia importam ao paciente? A resposta depende de um ensaio dimensionado para desfecho clínico, com cegamento real e com definição de taquiarritmia acordada entre os centros antes da inclusão do primeiro paciente.

Para o plantão de hoje, a escada da Surviving Sepsis Campaign continua de pé, apoiada em evidência de certeza baixa que a própria diretriz reconhece como insuficiente para definir a escolha, o momento e a combinação dos vasopressores. Sem angiotensina II disponível no Brasil, ela segue como a única escada praticável por aqui. O TRICYCLE acrescenta uma razão fisiológica para investigar a alternativa, e a medida do sinal que se pode esperar dela.