Landry: por que falta vasopressina no choque séptico?

Em 1994, uma observação à beira do leito intrigou Donald Landry, internista da Columbia University: alguns pacientes em choque séptico avançado, praticamente refratários às catecolaminas, respondiam de forma desproporcional a uma dose mínima de vasopressina, hormônio até então considerado irrelevante para o controle da pressão arterial em condições normais. Landry decidiu investigar sistematicamente essa observação isolada. O resultado, publicado em 1997 na Circulation, abriria duas décadas de pesquisa: a hipotensão da sepse não seria apenas vasodilatação difusa, mas também, em parte, uma deficiência hormonal específica e corrigível.

Um vasodilatador sem nome

No início dos anos 1990, os mecanismos vasodilatadores do choque séptico já vinham sendo mapeados: síntese aumentada de óxido nítrico e ativação do canal de potássio sensível a ATP (K_ATP) na musculatura lisa vascular, este último descrito pelo próprio grupo de Landry. Do lado vasoconstritor, porém, o quadro era mais confuso. Sabia-se que o sistema renina-angiotensina permanecia apropriadamente ativado na sepse (e que bloqueá-lo piorava a hipotensão), e que a musculatura lisa vascular respondia mal à noradrenalina. Da vasopressina pouco se sabia, exceto que, em condições normais, ela é um pressor fraco: doses que produzem antidiurese têm efeito vasoconstritor mínimo. Mas alguns experimentos clássicos, ainda dos anos 1950 a 1980, já indicavam algo curioso: a vasopressina passa a importar para a pressão arterial exatamente quando outros mecanismos falham, como na hipotensão ortostática por falência autonômica ou na hemorragia. Diante da observação clínica de pacientes sépticos hiper-responsivos à vasopressina exógena, a pergunta natural era: será que, na sepse, falta o hormônio, não a resposta a ele?

Dois grupos de hipotensão, duas respostas hormonais

O desenho comparou um grupo de choque vasodilatador (séptico) a um grupo de choque de baixo débito (cardiogênico), ambos em uso de catecolaminas e com hipotensão de intensidade e duração semelhantes. A lógica era direta: se a vasopressina fosse regulada normalmente pelo barorreflexo, deveria estar igualmente elevada nos dois tipos de choque, já que ambos ativam o mesmo estímulo (queda de pressão). Qualquer diferença apontaria para uma falha específica de secreção no choque séptico.

Os 19 pacientes sépticos preenchiam critérios então estabelecidos de sepse (Bone, 1992) e apresentavam resistência vascular sistêmica baixa (<800 dyne·s/cm5) antes das catecolaminas. Os 12 pacientes com choque cardiogênico tinham pressão de oclusão pulmonar >15 mmHg e índice cardíaco ≤2 L/min/m2, sem foco infeccioso. Depois de medir a vasopressina plasmática nos dois grupos, os autores foram além: testaram se a reposição hormonal, em doses baixas, revertia a hipotensão. Em 10 pacientes sépticos, infundiram vasopressina a 0,04 U/min e mediram a resposta hemodinâmica. Em 2 pacientes, uma infusão constante mediu se havia aumento do catabolismo do hormônio. E em 6 pacientes que já usavam vasopressina como único vasopressor, testaram retirada e reintrodução em dose ainda menor (0,01 U/min), buscando reproduzir uma concentração plasmática puramente "fisiológica" de reposição.

O resultado

Com hipotensão de magnitude semelhante (pressão sistólica média de 92 mmHg no choque séptico contra 101 mmHg no cardiogênico), a resposta hormonal foi oposta: vasopressina de 3,1 pg/mL no choque séptico contra 22,7 pg/mL no cardiogênico (P<0,001), este último em linha com o que outros estudos descreviam para hipotensão de intensidade equivalente. A infusão-teste em 2 pacientes sépticos mostrou que a concentração plasmática atingida era a esperada para a dose infundida, ou seja, o catabolismo do hormônio não estava acelerado: o problema era secreção insuficiente, não degradação excessiva.

A reposição em dose baixa (0,04 U/min) elevou a pressão sistólica de 92 para 146 mmHg em minutos (menos de 15), por vasoconstrição periférica pura: a resistência vascular sistêmica subiu 79% e o débito cardíaco caiu 12%. Em 6 dos 10 pacientes, a pressão passou a se sustentar com vasopressina isolada, permitindo suspender a catecolamina concomitante. No experimento de retirada e reposição fisiológica, suspender a vasopressina em 6 pacientes que a usavam como único pressor derrubou a pressão sistólica de 126 para 83 mmHg; reintroduzi-la a apenas 0,01 U/min (dose calculada para produzir uma concentração plasmática de reposição, não farmacológica) elevou a pressão de volta a 115 mmHg. O sódio plasmático era normal nos pacientes sépticos, afastando um quadro de diabetes insípido concomitante, e a vasopressina não provocou a bradicardia reflexa esperada em condições normais, sugerindo disfunção autonômica associada.

O primeiro tijolo de uma hipótese

O estudo não explica por que a secreção falha. Landry propôs duas explicações não excludentes: disfunção autonômica (a ausência de bradicardia reflexa à vasopressina aponta nessa direção) e depleção dos estoques de neuro-hipófise, já que modelos animais de sepse mostravam um pico inicial enorme de vasopressina nas primeiras horas após o estímulo infeccioso, seguido de queda acentuada, um padrão consistente com exaustão secretora e não com simples ausência de estímulo.

As limitações são as de um estudo gerador de hipótese: amostra pequena, dois centros, e a intervenção (a infusão de vasopressina) foi aberta, sem grupo controle e sem desfechos clínicos como mortalidade, apenas variáveis hemodinâmicas. Nada aqui prova que corrigir a deficiência salva vidas. Mas o achado central é robusto e reprodutível: a magnitude da hipotensão não explica, sozinha, o nível de vasopressina circulante, e há uma resposta pressórica rápida e previsível à reposição em dose baixa. Foi esse achado, mais do que qualquer desfecho clínico, que transformou a vasopressina de curiosidade fisiológica em candidata terapêutica.

À beira do leito, amanhã

1. A hipotensão no choque séptico tem um componente hormonal específico

   Não é só vasodilatação difusa e resistência à noradrenalina: falta, também, um hormônio que normalmente entraria em cena quando a pressão está ameaçada.
2. Doses baixas, quase fisiológicas, já respondem

   O efeito pressórico apareceu com 0,01 a 0,04 U/min, muito abaixo das doses farmacológicas clássicas usadas para hemostasia digestiva ou diabetes insípido.
3. O efeito é rápido e poupa catecolamina

   A resposta em minutos e a possibilidade de suspender a catecolamina concomitante seriam, décadas depois, formalmente testadas como desfechos secundários em ensaios clínicos.

Da fisiologia ao ensaio clínico

Landry respondeu "por que a vasopressina pode ajudar", mas não "ela salva vidas quando usada em escala?". Essa pergunta ficaria em aberto por uma década, sustentada por uma sucessão de pequenos estudos piloto, até que um consórcio multicêntrico da América do Norte e da Austrália desenhasse o primeiro grande ensaio randomizado com poder para mortalidade: o VASST, publicado onze anos depois no New England Journal of Medicine.