CORTICUS: hidrocortisona no choque séptico e o fim do teste da corticotropina

Até 2008, a decisão de prescrever corticoide no choque séptico passava por um exame. O ensaio de Annane, publicado em 2002, havia encontrado ganho de sobrevida apenas em quem não elevava o cortisol depois de uma dose de corticotropina, e as diretrizes converteram esse subgrupo em critério de prescrição. O CORTICUS randomizou 500 pacientes com choque séptico para hidrocortisona ou placebo e mediu a mortalidade exatamente nesse subgrupo. Não houve diferença ali, nem no subgrupo com resposta preservada, nem na população inteira. O choque revertia mais cedo com hidrocortisona, e apareceram mais episódios de infecção nova. É o ensaio que retirou o teste da corticotropina da decisão clínica e abriu dez anos de incerteza sobre o corticoide na sepse.

O exame que escolhia quem tratava

Corticoide em sepse é assunto que se discute desde os anos 1970. Depois do estudo de Schumer, um curso curto de dose alta virou tratamento aceito, e os ensaios seguintes desmontaram a prática: nenhum confirmou o ganho de sobrevida, e vários sugeriram mortalidade adicional por infecção secundária.

A segunda geração de estudos trocou a dose alta e curta por 200 a 300 mg de hidrocortisona por dia durante mais tempo. Nesse formato, a reversão do choque veio mais rápido em vários ensaios, e a sobrevida melhorou em dois deles. O mais influente, de Annane e colegas, tratava com hidrocortisona associada a fludrocortisona pacientes que seguiam hipotensos depois de pelo menos uma hora de volume e vasopressor, e o benefício se concentrou em quem tinha aumento de cortisol de no máximo 9 µg/dL após a corticotropina. Metanálises, revisões e as diretrizes da Surviving Sepsis Campaign adotaram a conduta, e o teste da corticotropina entrou na rotina como triagem para tratar.

Duas perguntas ficaram abertas. A primeira: quem respondia à corticotropina se beneficiava também? A segunda, mais desconfortável: o benefício existia fora daquele ensaio único?

Onze dias de hidrocortisona, com desmame

Sprung e o grupo do CORTICUS conduziram um ensaio randomizado, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo em 52 UTIs de nove países, entre março de 2002 e novembro de 2005. Entraram adultos com evidência clínica de infecção, resposta sistêmica e choque instalado nas 72 horas anteriores, definido por pressão sistólica abaixo de 90 mmHg apesar de reposição volêmica adequada ou necessidade de vasopressor por pelo menos uma hora, somados a hipoperfusão ou disfunção orgânica atribuível à sepse. Ficaram de fora os imunossuprimidos, quem tinha usado corticoide recentemente e quem tinha doença de base com prognóstico reservado.

O esquema era hidrocortisona 50 mg por via intravenosa a cada 6 horas por 5 dias, seguida de desmame: 50 mg a cada 12 horas do sexto ao oitavo dia, 50 mg a cada 24 horas do nono ao décimo primeiro, e então suspensão. Ao todo, 29 doses. Todos os pacientes fizeram teste da corticotropina com 250 µg antes da randomização, e a ausência de resposta foi definida como elevação de cortisol de no máximo 9 µg/dL em 60 minutos.

O desfecho primário era a mortalidade em 28 dias entre os pacientes sem resposta à corticotropina. A amostra prevista era de 800 pacientes, calculada para detectar redução absoluta de 10 pontos percentuais a partir de uma mortalidade esperada de 50% nesse subgrupo.

O resultado

Entre os 233 pacientes sem resposta à corticotropina, morreram 49 de 125 no braço da hidrocortisona (39,2%) e 39 de 108 no placebo (36,1%), com P=0,69. No subgrupo com resposta preservada, os números foram 28,8% e 28,7%, com P=1,00. Na população inteira, 34,3% e 31,5%, com P=0,51. As curvas de sobrevida ficaram sobrepostas em todos os cortes, e nenhum outro momento de aferição mostrou diferença.

A hidrocortisona teve efeito hemodinâmico visível. A mesma proporção de pacientes saiu do choque nos dois braços, e quem saiu, saiu antes: mediana de 3,3 dias contra 5,8 na população total, com resultado semelhante nos dois subgrupos da corticotropina.

O braço da hidrocortisona também teve mais eventos indesejados. Superinfecção ocorreu em 33% contra 26% (risco relativo 1,27; IC95% de 0,96 a 1,68), e o desfecho combinado de superinfecção, nova sepse e novo choque séptico teve razão de chances de 1,37 (IC95% de 1,05 a 1,79). Novo episódio de choque séptico apareceu em 6% contra 2% (risco relativo 2,78; IC95% de 1,02 a 7,58). Hiperglicemia em qualquer dia da primeira semana ocorreu em 85% contra 72%, e hipernatremia em 29% contra 18%. Fraqueza neuromuscular foi relatada raramente, sem avaliação eletrofisiológica.

O teste da corticotropina saiu da decisão

O resultado do teste manteve valor prognóstico. Quem não respondia à corticotropina morreu mais, 38% contra 29%, o que confirma o que se sabia sobre insuficiência adrenal relativa na doença crítica. O que não se sustentou foi o passo seguinte: dentro de cada subgrupo, o desfecho com hidrocortisona e com placebo foi o mesmo. Um marcador de gravidade não se converteu em critério de tratamento.

Havia ainda razões laboratoriais para desconfiar do teste. As dosagens de cortisol variam de forma expressiva conforme o método, a relação entre cortisol total e livre é frágil no paciente crítico, e a dose, o momento e o tipo de corticotropina nunca foram padronizados. Depois do CORTICUS, a testagem rotineira da função adrenal saiu das diretrizes de sepse.

O etomidato como fator de confusão

Um quarto dos pacientes recebeu etomidato antes da inclusão, proporção parecida com a do ensaio de Annane. Entre os 96 que receberam, 60,4% não responderam à corticotropina, contra 43,4% dos demais. A mortalidade em 28 dias também foi maior nesses pacientes, 45,1% e 40,0% nos dois braços, contra 31,5% e 29,6% de quem não recebeu (P=0,03). Uma dose única de etomidato inibe a síntese de cortisol por pelo menos 24 horas no doente crítico, e essa interferência compromete a interpretação do teste e possivelmente também a do desfecho. O ADRENAL, dez anos depois, excluiu do estudo quem tinha recebido etomidato na internação.

Um ensaio que parou na metade

Foram incluídos 500 pacientes dos 800 previstos, por combinação de recrutamento lento, término do financiamento e vencimento do lote da medicação. O recrutamento lento tem uma explicação incômoda: as próprias diretrizes que recomendavam corticoide reduziram a disposição dos investigadores em randomizar.

A perda de poder foi dupla. Além da amostra menor, a mortalidade observada no grupo placebo sem resposta à corticotropina foi de 36,1%, bem abaixo dos 50% assumidos no cálculo. Um efeito pequeno passaria despercebido num ensaio desse tamanho. Vale registrar, porém, que a estimativa pontual em todos os cortes ficou numericamente a favor do placebo, o que torna improvável um benefício de grande magnitude na população estudada.

A população que o CORTICUS estudou

Aqui está o elo com o que veio em 2018. O CORTICUS incluía choque instalado havia até 72 horas e não exigia refratariedade a volume e vasopressor. O ensaio de Annane exigia hipotensão persistente após pelo menos uma hora de ressuscitação. A diferença aparece na mortalidade do braço placebo: 31,5% em 28 dias no CORTICUS, contra números próximos de 60% no ensaio francês. São doentes graves em ambos, com risco basal de morte bastante distinto.

À beira do leito, amanhã

1. Não peça teste da corticotropina para decidir sobre corticoide

   O resultado separa prognóstico e não separa quem responde ao tratamento, e a dosagem de cortisol no doente crítico tem problemas técnicos conhecidos.
2. Espere efeito hemodinâmico, e apenas ele

   A saída do choque veio cerca de dois dias e meio antes com hidrocortisona, sem tradução em mortalidade nesta população.
3. Vigie infecção nova, glicemia e sódio

   Superinfecção, novo choque séptico, hiperglicemia e hipernatremia foram mais frequentes com hidrocortisona, e são o que se monitora enquanto a droga corre.
4. Reserve etomidato para quando não houver alternativa

   A supressão adrenal de dose única contaminou a leitura do teste no CORTICUS e associou-se a maior mortalidade nos dois braços.

Dez anos até a próxima resposta

Depois do CORTICUS, a recomendação sobreviveu em formato condicional, sugerindo hidrocortisona para o choque que não estabiliza com volume e vasopressor. Ninguém sabia se um ensaio com poder adequado encontraria o efeito pequeno que o CORTICUS não podia enxergar.

A resposta veio em 2018, com dois ensaios publicados no New England Journal of Medicine. O ADRENAL randomizou 3.800 pacientes para hidrocortisona em infusão contínua e não encontrou diferença de mortalidade em 90 dias. O APROCCHSS randomizou 1.241 pacientes para hidrocortisona associada a fludrocortisona e encontrou 6 pontos percentuais de redução absoluta. São os dois braços placebo que explicam o desencontro, e essa é a discussão dos próximos dois textos.