APROCCHSS: hidrocortisona com fludrocortisona no choque séptico grave

Poucas semanas depois de o ADRENAL mostrar resultado neutro em 3.800 pacientes, o APROCCHSS mostrou 6 pontos percentuais de redução absoluta de mortalidade em 90 dias com hidrocortisona associada a fludrocortisona. Foram 1.241 pacientes em 34 centros franceses, todos em choque séptico grave: noradrenalina em dose alta por pelo menos 6 horas, duas ou mais disfunções orgânicas e mortalidade de 49,1% no braço placebo. A leitura conjunta dos dois ensaios é o que define quem recebe corticoide hoje.

Uma hipótese que sobreviveu ao CORTICUS

O ensaio de Annane de 2002, conhecido como Ger-Inf-05, foi o único a mostrar ganho de sobrevida com corticoide na sepse, e usava hidrocortisona associada a fludrocortisona por 7 dias em pacientes que seguiam hipotensos após ressuscitação inicial. O CORTICUS usou hidrocortisona isolada por 11 dias em uma população mais ampla e não encontrou diferença.

A revisão Cochrane que precedeu 2018 tinha 33 ensaios, e apenas dois com poder para avaliar mortalidade em curso longo de corticoide em dose baixa: exatamente o Ger-Inf-05 e o CORTICUS. Um positivo, um neutro, com duas diferenças de desenho que se sobrepunham: a fludrocortisona e a gravidade da população.

O mesmo grupo francês desenhou então um ensaio para repetir o Ger-Inf-05 em escala maior, mantendo as duas escolhas. A justificativa para a fludrocortisona vem de um dado experimental: na sepse, os receptores mineralocorticoides vasculares sofrem regulação negativa mediada por NF-κB, e a reposição de agonista mineralocorticoide restaura a expressão de receptores α1-adrenérgicos e a resposta contrátil em modelo animal. Em estudo farmacocinético no choque séptico, 50 µg de fludrocortisona por via enteral alcançam concentração plasmática com efeito mineralocorticoide significativo.

Sete dias, hidrocortisona e fludrocortisona, no choque que não estabiliza

Annane e colegas conduziram um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 34 centros franceses, com pacientes recrutados entre setembro de 2008 e junho de 2015. O desenho original era fatorial 2×2, avaliando corticoide e drotrecogina alfa ativada, isolados ou combinados. Depois da retirada do Xigris do mercado, em outubro de 2011, o ensaio prosseguiu com dois grupos paralelos, e o artigo de 2018 relata a comparação entre quem recebeu hidrocortisona com fludrocortisona e quem recebeu placebo.

Os critérios de inclusão são o ponto central deste texto. Entraram pacientes com choque séptico indiscutível ou provável instalado havia menos de 24 horas, definido por infecção documentada clínica ou microbiologicamente, escore SOFA de 3 ou 4 em pelo menos dois órgãos por no mínimo 6 horas, e uso de vasopressor por pelo menos 6 horas em dose de 0,25 µg/kg/min ou mais de noradrenalina ou epinefrina, ou 1 mg/h ou mais de outro vasopressor, para manter pressão sistólica de 90 mmHg ou média de 65 mmHg.

O esquema foi hidrocortisona 50 mg intravenosa a cada 6 horas e fludrocortisona 50 µg por sonda nasogástrica uma vez ao dia pela manhã, por 7 dias, sem desmame. Os cuidados não experimentais foram harmonizados pelas diretrizes da Surviving Sepsis Campaign de 2008, com verificação de aderência nas reuniões de investigadores.

O desfecho primário era a mortalidade por qualquer causa em 90 dias. O cálculo amostral previa 320 pacientes por grupo do desenho fatorial para detectar 10 pontos percentuais de diferença absoluta, com poder de 95%.

O resultado

Em 90 dias, morreram 264 de 614 pacientes no braço da hidrocortisona com fludrocortisona (43,0%) e 308 de 627 no placebo (49,1%), com P=0,03. O risco relativo de morte foi de 0,88 (IC95% de 0,78 a 0,99), o que corresponde a 6,1 pontos percentuais de redução absoluta e a um número necessário para tratar de 16.

A direção do efeito se repetiu em todos os momentos de aferição, com a exceção do 28º dia, que ficou em P=0,06. O tempo até o desmame do vasopressor, até o desmame da ventilação e até alcançar SOFA abaixo de 6 foi menor no braço ativo, e os dias livres de vasopressor e de falência orgânica em 28 dias foram maiores.

A segurança foi favorável. Eventos adversos graves ocorreram em 53,1% contra 58,0% (P=0,08). Sangramento gastroduodenal ficou em 6,4% contra 7,2%, e superinfecção em 31,1% contra 28,4%, ambos sem diferença significativa. O único achado consistente de dano foi a hiperglicemia: 89,1% contra 83,1% tiveram pelo menos um episódio de glicemia igual ou maior que 150 mg/dL na primeira semana (risco relativo 1,07; IC95% de 1,03 a 1,12; P=0,002), com mediana de 5 dias contra 3 de glicemia elevada. Sequelas neurológicas em 28 dias, medidas pela escala de incapacidade muscular, foram numericamente mais frequentes no braço ativo, sem significância.

A gravidade é a diferença mais mensurável

Comparar os dois ensaios de 2018 por escores de gravidade não funciona, porque o ADRENAL usou APACHE II e o APROCCHSS usou SAPS II. A medida comum é a mortalidade do braço placebo: 28,8% em 90 dias no ADRENAL, 49,1% no APROCCHSS.

Essa distância vem direto dos critérios de entrada. O ADRENAL exigia ventilação mecânica e 4 horas de vasopressor, sem dose mínima e sem número mínimo de órgãos em falência. O APROCCHSS exigia 6 horas de vasopressor em dose de pelo menos 0,25 µg/kg/min, duas disfunções orgânicas graves e choque instalado havia menos de 24 horas, e recebeu pacientes com dose média de noradrenalina de 1 µg/kg/min. São dois pontos distintos do espectro do choque séptico.

Uma terapia adjuvante com efeito absoluto modesto rende benefício mensurável onde o risco basal é alto e desaparece onde ele é baixo. Os dois ensaios são compatíveis com essa leitura, sem que nenhum precise estar errado.

A fludrocortisona como segunda explicação

A outra diferença é de intervenção. Os dois únicos ensaios que mostraram ganho de sobrevida, Ger-Inf-05 e APROCCHSS, usaram fludrocortisona; os dois neutros, CORTICUS e ADRENAL, não usaram. A hipótese mineralocorticoide tem plausibilidade experimental e é coerente com a redução de necessidade de vasopressor observada aqui.

O que falta é um ensaio que compare hidrocortisona isolada com hidrocortisona associada a fludrocortisona na mesma população. Sem essa comparação direta, gravidade e fludrocortisona seguem confundidas, porque variam juntas entre os quatro ensaios.

As ressalvas do próprio APROCCHSS

O ensaio tem limitações que precisam constar. O P do desfecho primário foi 0,03, e não houve ajuste para testes múltiplos em nenhum dos desfechos secundários. O recrutamento levou quase sete anos e foi interrompido duas vezes, primeiro pela retirada do Xigris e depois a pedido do comitê independente, para verificar a qualidade dos agentes do estudo e a distribuição de eventos adversos graves. O desenho mudou no meio do percurso, de fatorial 2×2 para dois grupos paralelos. E houve desequilíbrio na distribuição de patógenos, com mais infecções virais no braço ativo.

Nenhuma dessas ressalvas invalida o resultado, e todas recomendam lê-lo como um efeito de magnitude moderada, num contexto de alta gravidade, em vez de um resultado definitivo.

À beira do leito, amanhã

1. O corticoide entra no choque séptico que não estabiliza

   O perfil que se beneficiou tinha noradrenalina em dose alta por horas e duas disfunções orgânicas. O choque que estabiliza com a ressuscitação inicial ficou fora do ensaio.
2. O esquema testado é hidrocortisona 50 mg a cada 6 horas com fludrocortisona 50 µg ao dia, por 7 dias, sem desmame

   Foi assim nos dois ensaios que mostraram ganho de sobrevida.
3. O ganho aparece cedo e se mantém até 180 dias

   A redução foi de 6 pontos percentuais em 90 dias e de 5,9 pontos em 180.
4. Controle glicêmico é o cuidado obrigatório

   A hiperglicemia foi o único dano consistente, com dois dias a mais de glicemia elevada na primeira semana.
5. Em choque menos grave, espere só o efeito hemodinâmico

   O ADRENAL, com mortalidade de 28,8% no placebo, mostrou saída mais rápida do choque sem ganho de sobrevida.

O saldo da trilogia

Três ensaios, dez anos e uma conclusão que depende de quem está no leito. O CORTICUS retirou o teste da corticotropina da decisão. O ADRENAL estabeleceu que, no choque séptico ventilado de gravidade intermediária, a hidrocortisona isolada acelera a saída do choque com mortalidade inalterada. O APROCCHSS mostrou ganho de sobrevida no choque grave e refratário, com fludrocortisona associada.

Duas perguntas seguem sem ensaio dedicado. A primeira: a fludrocortisona acrescenta algo à hidrocortisona, ou é a gravidade da população que explica tudo? A segunda: existe um limiar de dose de vasopressor a partir do qual o benefício aparece, e onde ele fica? Metanálises de dados individuais têm tentado responder, e enquanto isso a decisão à beira do leito se apoia no perfil de quem entrou neste ensaio, distinto do perfil do ADRENAL.