ADRENAL: hidrocortisona em infusão contínua no choque séptico

O ADRENAL é o maior ensaio já feito sobre corticoide na sepse, e foi desenhado para a pergunta que o CORTICUS não teve tamanho para responder: 200 mg de hidrocortisona por dia reduzem a mortalidade no choque séptico? Foram 3.800 pacientes em ventilação mecânica e em uso de vasopressor, randomizados em 69 UTIs, com poder de 90% para detectar 5 pontos percentuais de diferença. A mortalidade em 90 dias ficou em 27,9% com hidrocortisona e 28,8% com placebo. O choque se resolveu um dia antes, a alta da UTI veio dois dias antes, e menos pacientes foram transfundidos.

Uma recomendação condicional que ninguém sabia cumprir

Depois do CORTICUS, o corticoide sobreviveu nas diretrizes em formato condicional: sugerido para o choque que não estabiliza com volume e vasopressor. Na prática, a prescrição seguia dois critérios informais, a gravidade do paciente e o hábito do serviço, porque nenhum ensaio isolado tinha poder para detectar o tamanho de efeito que estava em jogo.

As metanálises da década não resolveram. Somavam estudos pequenos, com esquemas diferentes, populações diferentes e desfechos aferidos em momentos diferentes, e o resultado oscilava conforme quais ensaios entravam. Faltava um ensaio grande o bastante para que o resultado dispensasse a metanálise.

Havia também uma pergunta de esquema. Todos os estudos anteriores usavam bolus a cada 6 horas, com pico e vale de concentração ao longo do dia. A infusão contínua mantém a mesma dose diária com concentração estável, e há argumento fisiológico para preferi-la no choque.

Infusão contínua, sete dias, sem desmame

Venkatesh e o grupo ANZICS conduziram um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 69 UTIs clínico-cirúrgicas da Austrália (45), do Reino Unido (12), da Nova Zelândia (8), da Arábia Saudita (3) e da Dinamarca (1), entre março de 2013 e abril de 2017.

Entraram adultos em ventilação mecânica, com infecção documentada ou fortemente suspeita, pelo menos dois critérios de resposta inflamatória sistêmica e uso de vasopressor ou inotrópico por no mínimo 4 horas até o momento da randomização. Os critérios de exclusão importam aqui tanto quanto os de inclusão: ficaram de fora quem tinha outra indicação de corticoide sistêmico, quem havia recebido etomidato naquela internação, quem tinha limitação terapêutica estabelecida ou expectativa de morte por doença prévia em 90 dias, e quem preenchia todos os critérios havia mais de 24 horas.

O braço ativo recebeu 200 mg de hidrocortisona por dia em infusão intravenosa contínua ao longo de 24 horas, por até 7 dias ou até a alta da UTI ou o óbito, sem desmame. Todo o restante do cuidado ficou a critério do assistente.

O desfecho primário era a mortalidade por qualquer causa em 90 dias. A amostra de 3.800 pacientes dava 90% de poder para detectar diferença absoluta de 5 pontos percentuais a partir de uma mortalidade estimada de 33%. O plano de análise estatística foi publicado antes da abertura do cegamento.

O resultado

Morreram 511 de 1.832 pacientes no braço da hidrocortisona (27,9%) e 526 de 1.826 no placebo (28,8%), com razão de chances de 0,95 (IC95% de 0,82 a 1,10) e P=0,50. A análise de tempo até o evento repetiu o achado, com razão de risco de 0,95 (IC95% de 0,84 a 1,07). Nenhum dos seis subgrupos previstos mostrou heterogeneidade, incluindo o de APACHE II igual ou maior que 25 e o de dose de catecolamina.

O efeito hemodinâmico apareceu com clareza. Entre o primeiro e o sétimo dia, a pressão arterial média foi 5,39 mmHg maior no braço da hidrocortisona, com frequência cardíaca 6,6 bpm menor, embora o pico diário de noradrenalina não tenha diferido. O choque se resolveu em mediana de 3 dias contra 4, a alta da UTI veio em 10 contra 12, e o episódio inicial de ventilação mecânica terminou em 6 dias contra 7.

Esses ganhos não se traduziram nos desfechos que somam os episódios seguintes. Contabilizando as recidivas de ventilação, os dias vivo e livre de ventilação mecânica ficaram iguais, e o mesmo aconteceu com os dias vivo e fora da UTI depois do ajuste para comparações múltiplas.

Dois achados merecem nota. Menos pacientes receberam transfusão de hemácias com hidrocortisona, 37,0% contra 41,7%, sem diferença no volume transfundido entre os que receberam. E não houve aumento de bacteremia ou fungemia de início novo, que ficou em 14,1% nos dois braços. Eventos adversos atribuídos à droga foram infrequentes nos dois grupos e mais comuns com hidrocortisona (1,1% contra 0,3%; P=0,009), com 4 eventos graves no braço ativo e 2 no placebo.

Um resultado neutro que se pode acreditar

A qualidade do ADRENAL está nos detalhes de execução. A randomização foi central, com algoritmo de minimização estratificado por centro e por tipo de admissão. O cegamento foi verificado por auditoria independente em 10% da amostra. A adesão ao protocolo de dose passou de 95% nos dois braços, a droga começou em mediana de 0,8 hora após a randomização, e o uso de corticoide aberto foi baixo e equilibrado, 7,4% contra 8,8%. Uma análise de sensibilidade excluindo esses pacientes não alterou o resultado.

O intervalo de confiança do desfecho primário vai de 0,82 a 1,10 em razão de chances. Sobre uma mortalidade basal de 28,8%, o limite mais favorável corresponde a algo em torno de 3 pontos percentuais de redução absoluta. É pouco espaço para um benefício clinicamente relevante nesta população.

A população define o resultado

O ADRENAL exigia ventilação mecânica e pelo menos 4 horas de vasopressor. Não exigia dose mínima de noradrenalina, nem número mínimo de órgãos em falência, nem refratariedade documentada à ressuscitação inicial. O resultado disso aparece no braço placebo: 28,8% de mortalidade em 90 dias.

Guarde esse número. No APROCCHSS, publicado na mesma revista no mesmo ano, a mortalidade do braço placebo em 90 dias foi de 49,1%. São dois ensaios com a mesma droga, a mesma dose diária e o mesmo desfecho primário, aplicados a populações com risco basal de morte muito diferente. A comparação direta entre escores de gravidade não ajuda aqui, porque um ensaio usou APACHE II e o outro SAPS II; a mortalidade do placebo é a medida que fala a mesma língua nos dois.

O acréscimo da infusão contínua

A infusão contínua produziu o efeito hemodinâmico esperado, com pressão mais alta e saída mais rápida do choque, sem os picos glicêmicos que o bolus produz. Não há comparação direta entre os dois esquemas dentro do ADRENAL, mas o ensaio estabelece a infusão contínua de 200 mg em 24 horas como esquema testado em larga escala e seguro.

À beira do leito, amanhã

1. Hidrocortisona isolada não reduz mortalidade no choque séptico ventilado

   Com 3.800 pacientes e 90 dias de seguimento, a diferença ficou em 0,9 ponto percentual, com intervalo estreito.
2. O efeito hemodinâmico é real e reprodutível

   Um dia a menos de choque, dois dias a menos de UTI e pressão média 5 mmHg mais alta na primeira semana.
3. A segurança infecciosa foi tranquilizadora

   Bacteremia e fungemia novas ficaram idênticas, o que contrasta com o sinal de superinfecção visto no CORTICUS.
4. Menos transfusão, achado a confirmar

   A redução de 4,7 pontos percentuais na proporção de transfundidos é consistente, e ainda sem mecanismo estabelecido.
5. O paciente do ADRENAL talvez não seja o seu paciente mais grave

   Mortalidade de 28,8% no placebo descreve um choque séptico menos grave do que o de quem precisa de noradrenalina em dose alta e sustentada.

A mesma revista, o resultado oposto

O ADRENAL e o APROCCHSS saíram em 2018, no New England Journal of Medicine. Um resultado neutro e um resultado positivo, com a mesma dose diária de hidrocortisona.

Duas explicações competem, e as duas têm apoio nos dados. A primeira é a gravidade: o APROCCHSS exigia noradrenalina em dose alta por pelo menos 6 horas e duas disfunções orgânicas, e tratou pacientes com quase metade de mortalidade no braço placebo. A segunda é a fludrocortisona, ausente no ADRENAL e presente nos dois únicos ensaios que encontraram benefício de sobrevida. O próximo texto examina o ensaio francês e o que se pode concluir do par.