Titulação da pressão arterial pelo índice de resistividade renal na sepse

Qual é a pressão arterial média deste paciente? A recomendação da campanha de sepse é de pelo menos 65 mmHg em quem está em vasopressor, e ela deliberadamente não diz qual é o teto. Acima desse piso, o alvo vem do hábito do serviço, da idade do paciente, da história de hipertensão, do desconforto de quem está de plantão olhando o monitor.

As tentativas de resolver isso por decreto falharam nas duas direções. O SEPSISPAM comparou 65 a 70 com 80 a 85 mmHg e encontrou menos terapia renal substitutiva no subgrupo de hipertensos crônicos, sem diferença de mortalidade e com mais arritmia. Depois disso, evidência mais recente apontou aumento de mortalidade quando se eleva a PAM de todo mundo para 80 a 85. Somando as duas coisas, o que sobra é a necessidade de um alvo individual.

O RRIMAP-sepsis, publicado na Nature Communications pelo grupo chinês de ultrassonografia em terapia intensiva, testou uma forma de fazer essa pergunta ao rim, à beira do leito, com um Doppler.

Por que o rim é um bom lugar para perguntar

O rim recebe uma fração desproporcional do débito cardíaco e tem autorregulação própria, o que o torna particularmente sensível a variações de pressão de perfusão. O índice de resistividade renal, calculado como a velocidade sistólica de pico menos a velocidade diastólica final, dividido pela velocidade sistólica de pico, pode ser obtido em poucos minutos com Doppler à beira do leito e reflete a impedância vascular intrarrenal.

Um índice acima de 0,70 se associa a perfusão renal comprometida, a lesão renal aguda e a mais mortalidade. E existe, no choque séptico, uma relação inversa entre índice e PAM já descrita: Deruddre e colaboradores mostraram que elevar a PAM de 65 para 75 mmHg reduz o índice de forma significativa, e que essa relação sofre influência de hipertensão crônica e de diabetes.

O platô de autorregulação renal tem um limite inferior, e em sepse e em doença vascular crônica esse limite se desloca. Daí a hipótese do ensaio: titular a PAM até achar o menor índice de resistividade seria uma forma indireta de encontrar, em cada paciente, o limite inferior de autorregulação do próprio rim.

Desenho

Ensaio prospectivo, randomizado 1:1, unicêntrico, com pacientes e famílias cegos para a alocação, conduzido no departamento de medicina intensiva do Fourth Hospital of Hebei Medical University. Primeiro paciente em 2 de março de 2022, último em 28 de janeiro de 2024. Registro prévio no ChiCTR.

De 331 triados, 57 saíram antes da randomização e 274 foram randomizados. Seis morreram nas primeiras 24 horas e permaneceram na análise por intenção de tratar do desfecho primário; os 268 restantes formaram a população dos secundários. Adultos com sepse pelo Sepsis-3 na admissão em terapia intensiva, em noradrenalina para manter PAM de pelo menos 65 mmHg depois da ressuscitação inicial, randomizados em até 24 horas.

Os grupos estavam bem equilibrados: idade mediana de 67 anos nos dois, SOFA de 8 e 8, APACHE II de 19 e 18, lesão renal presente na entrada em 35,8% e 34,3%, índice de resistividade basal de 0,66 e 0,65, PAM basal de 82 e 83 mmHg, noradrenalina de 0,20 μg/kg/min nos dois braços, ventilação mecânica em 82,8% de cada grupo. O desequilíbrio mais visível está na hipertensão prévia, presente em 46,3% do grupo titulado e em 58,2% do controle.

O protocolo de titulação

Vale descrever com algum detalhe, porque a reprodutibilidade do ensaio depende dele.

Todas as medidas foram feitas por dois examinadores treinados, com um Philips CX50 e transdutor convexo de 2 a 5 MHz. Em cada nível de pressão, o índice foi medido três vezes e a média das três foi usada. A concordância entre os dois examinadores ficou boa: diferença absoluta média de 0,011, viés médio de menos 0,001 e limites de concordância de Bland-Altman entre menos 0,029 e mais 0,027.

A titulação funciona assim. A noradrenalina é ajustada de 0,02 em 0,02 μg/kg/min, mirando uma variação de 5 a 10 mmHg de PAM a cada degrau. Depois de cada ajuste, espera-se de 5 a 10 minutos para a pressão estabilizar e mede-se o índice de novo. A direção do primeiro degrau depende da PAM basal: abaixo de 85 mmHg começa-se subindo, acima de 85 mmHg começa-se descendo. Se o índice se mover no sentido errado logo no primeiro degrau, inverte-se a direção. Em qualquer dos quatro cenários, o processo segue até que a curva de PAM contra índice forme um V, com uma inflexão interna clara. A PAM correspondente ao menor índice vira o alvo daquele paciente, mantido dentro de ±5 mmHg por 12 horas, com noradrenalina e volume conforme a necessidade clínica.

Dois detalhes metodológicos merecem registro. O algoritmo não usou nenhum ponto de corte patológico de índice de resistividade: não existia um valor a atingir, apenas o menor valor daquele paciente. E o limiar de variação considerado real foi de 0,02, número derivado de medidas repetidas sob a mesma condição de pressão durante o desenvolvimento do protocolo, ou seja, o próprio ruído da medida.

O grupo controle recebeu alvo de 65 a 70 mmHg sem hipertensão prévia e de 80 a 85 mmHg com hipertensão, com liberdade para o médico assistente ajustar.

O resultado

A curva de Kaplan-Meier não separou (log-rank P = 0,107) e no modelo de Cox o risco relativo foi o mesmo 0,69. O desfecho primário foi negativo, e os autores dizem isso com todas as letras já no resumo.

O V existe, e aparece em quase todo mundo

O achado mais sólido do ensaio está fora do desfecho primário.

Em 98,5% dos pacientes titulados, a curva de PAM contra índice de resistividade satisfez os três critérios pré-definidos: convexidade, vértice interno e aumento do índice de pelo menos 0,02 dentro de 5 a 10 mmHg do vértice. Só dois pacientes não mostraram inflexão, e nesses o alvo foi fixado conservadoramente em 65 a 70 mmHg.

A PAM do vértice teve mediana de 80,8 mmHg, com intervalo interquartil de 76,2 a 85,3. O índice no vértice teve mediana de 0,610, com intervalo interquartil de 0,563 a 0,658. Depois da titulação, o índice ficou em 0,61 no grupo titulado contra 0,67 no controle, com P menor que 0,001, e permaneceu menor em 24 horas e em 48 horas.

A leitura fisiológica é direta: existe, para o rim de cada paciente séptico, uma pressão de menor impedância vascular intrarrenal, ela é identificável em poucos minutos com um Doppler e o efeito de encontrá-la dura pelo menos dois dias.

O grupo controle já estava em 80 mmHg

O número mais importante desta discussão está aqui, e foram os próprios autores que o colocaram.

A PAM média do grupo controle ficou em torno de 80 mmHg, quinze mmHg acima do mínimo de 65 recomendado pela campanha. Os autores atribuem isso à prática local, não a uma escalada dirigida pelo protocolo. Só que a PAM do vértice, aquela que a titulação encontrou paciente a paciente, teve mediana de 80,8 mmHg.

Os dois braços passaram o estudo praticamente na mesma pressão. Não houve diferença de PAM entre os grupos no nível de grupo, nem diferença nas doses de noradrenalina, no balanço hídrico, na dose de diurético ou na diurese nos dias 1, 2 e 3.

E, ainda assim, o índice de resistividade caiu de um lado só. Daí sai uma conclusão específica e interessante: o benefício potencial da estratégia não está em levar a população para uma pressão mais alta, e sim na dispersão. Alguns pacientes precisavam de mais que 80, outros de menos, e a média não mostra nem um nem outro. Também significa que o comparador deste ensaio foi um cuidado usual de PAM alta, com o alvo de 65 a 70 mmHg da diretriz de fora da comparação. A generalização para um serviço que trabalha perto de 65 fica prejudicada.

Os secundários, e o que resta depois de Bonferroni

O grupo titulado teve mais dias livres de diálise em 28 dias (P = 0,012), mais dias livres de ventilação mecânica (19 contra 16 dias, P = 0,040) e menos arritmia na primeira semana (41,7% contra 55,2%, risco relativo 0,757, IC 95% 0,589 a 0,973, P = 0,028).

A linha dos dias livres de diálise pede leitura atenta: mediana de 28 nos dois grupos, com intervalo interquartil de 3 no braço titulado e de 12 no controle. A diferença está na cauda, entre os pacientes que precisaram de diálise.

Os autores fizeram a análise de sensibilidade que se espera, com três métodos de correção para comparações múltiplas aplicados a esses três desfechos. Sob Bonferroni, o mais conservador, só os dias livres de diálise permaneceram significativos, com P ajustado de 0,048. Sob o método de Benjamini-Hochberg, os três permaneceram. Os próprios autores classificam o conjunto como exploratório e gerador de hipótese, e é assim que ele deve ser lido.

Há também uma ressalva de aferição que eles registram: os médicos assistentes sabiam a alocação, por necessidade do desenho, e dias livres de ventilação e dias livres de diálise dependem de decisão clínica. Efeito Hawthorne e viés de aferição não podem ser excluídos.

A intervenção durou 12 horas

O período de manutenção do alvo individualizado foi de 12 horas, escolhido no período noturno para reduzir a interferência dos procedimentos do dia e para se encaixar no turno de enfermagem. O índice de resistividade foi medido apenas na fase de titulação, não durante a manutenção.

Atribuir dias livres de diálise em 28 dias a uma janela de 12 horas exige um salto que os autores reconhecem. A justificativa que oferecem é razoável, a de que a otimização hemodinâmica precoce nas primeiras 12 a 24 horas de sepse se associa a melhores desfechos, mas segue sendo uma justificativa, sem dado mecanístico que a sustente dentro deste ensaio.

O efeito encolheu quando a amostra cresceu

Esta parte está na seção de cálculo amostral e merece atenção de quem lê ensaios.

O protocolo original, registrado em março de 2022, previa 120 pacientes. Quando os 120 completaram, uma revisão interna das taxas observadas encontrou mortalidade de 10,0% no braço da intervenção contra 24,3% no controle, uma redução absoluta de 14,3 pontos percentuais. Com esses números, o novo cálculo pediu 268 pacientes para 80% de poder, a emenda foi aprovada e a inclusão continuou.

O resultado final, com 274 randomizados, foi 18,1% contra 26,4%, uma diferença de 8,3 pontos. O efeito observado na primeira metade não se sustentou na segunda, e o ensaio terminou com poder insuficiente para o efeito que de fato existia, se é que ele existe. Os autores admitem que o cálculo foi otimista.

É o comportamento esperado de um efeito estimado em amostra pequena, e vale como lembrete geral: efeito grande observado cedo tende a diminuir conforme a amostra cresce.

A ultrassonografia com contraste

Uma medida exploratória pré-especificada foi a ultrassonografia com contraste, feita num subgrupo de conveniência de 81 pacientes titulados e 71 controles. Dentro do grupo titulado, a intensidade de pico subiu de 25,95 para 28,09 (P = 0,031) e a área sob a curva de intensidade contra tempo subiu de 3092 para 3468 (P = 0,034) depois da titulação.

O peso disso é pequeno e os autores dizem por quê: apenas 2 de 11 parâmetros atingiram significância, não houve comparação entre grupos e a amostra foi de conveniência. Fica como observação fisiológica compatível com melhora da microcirculação cortical, sem valor de evidência de benefício clínico.

Os subgrupos

Análises de subgrupo exploratórias, num ensaio negativo, sem ajuste para multiplicidade. Servem para desenhar o próximo estudo e para mais nada.

Nos hipertensos prévios, a incidência de lesão renal em 28 dias foi menor no grupo titulado (7 de 62 contra 20 de 78, risco relativo 0,440, IC 95% 0,199 a 0,974). É o subgrupo em que o achado tem plausibilidade maior, porque o remodelamento vascular crônico desloca a curva pressão-fluxo renal para a direita, o que o SEPSISPAM já sugeria. Nos não hipertensos, o ganho apareceu em dias livres de ventilação (21 contra 16). Curiosamente, a PAM pós-titulação não diferiu entre quem tinha e quem não tinha lesão renal na entrada, achado compatível com o de Beloncle e colaboradores, sugerindo que a lesão renal aguda em si não desloca o limiar de autorregulação: quem desloca é a doença vascular crônica.

1. A técnica é factível, e isso não é pouco.

   Dois examinadores treinados, um aparelho de ultrassom comum, três medidas por degrau e degraus de 0,02 μg/kg/min de noradrenalina. O V apareceu em 98,5% dos pacientes e a concordância entre examinadores foi boa. Quem tem ultrassom na unidade consegue reproduzir isso.
2. A titulação reduz a impedância vascular intrarrenal de forma consistente.

   O efeito no índice foi grande, precoce e durou 48 horas, sem aumento de noradrenalina e com menos arritmia.
3. Nada disso autoriza dizer que reduz mortalidade.

   O desfecho primário foi negativo, com intervalo de confiança de 0,44 a 1,08, e a leitura honesta é que o ensaio não tinha poder para responder a pergunta que se propôs.
4. A comparação não foi contra a diretriz.

   O controle rodou a 80 mmHg. Um serviço que trabalha a 65 a 70 mmHg não pode assumir que teria o mesmo resultado, para melhor ou para pior.
5. O paciente com hipertensão crônica é o candidato mais plausível.

   O sinal do subgrupo, a fisiologia do remodelamento vascular e o precedente do SEPSISPAM apontam na mesma direção. É hipótese, e é a hipótese que vale testar.

O RRIMAP-sepsis é um ensaio negativo que deixa uma boa pergunta de pé. Ele demonstrou que a PAM de menor resistência intrarrenal existe, é reprodutível e é diferente entre pacientes, com intervalo interquartil de 76 a 85 mmHg. Não demonstrou que persegui-la muda o desfecho.

O estudo que resolve isso tem contorno claro. Multicêntrico, comparando titulação individualizada contra o alvo de 65 a 70 mmHg que a diretriz recomenda, com intervenção que dure mais que 12 horas, com desfecho primário renal duro em 90 dias e com poder calculado a partir de um efeito plausível, e não a partir do melhor efeito já observado.

Enquanto ele não vem, sobra uma ideia que vale levar para o plantão sem precisar de ensaio nenhum para autorizá-la: a pressão que serve para a média pode não servir para o paciente que está na cama, e existe hoje uma forma simples de fazer essa pergunta ao rim dele.