VASST: vasopressina reduz a mortalidade no choque séptico?

Onze anos depois de Landry descrever a deficiência de vasopressina no choque séptico, a pergunta seguinte ainda não tinha resposta definitiva: corrigir essa deficiência, em escala, salva vidas? Entre a Circulation de 1997 e o New England Journal of Medicine de 2008, uma sucessão de pequenos estudos piloto (Patel, Dünser, Lauzier, entre outros) mostrou que a vasopressina eleva a pressão e poupa catecolamina, mas nenhum tinha tamanho para responder sobre mortalidade, disfunção orgânica ou segurança. O VASST (Vasopressin and Septic Shock Trial) foi desenhado para fechar essa lacuna.

Uma década de pilotos, nenhuma resposta definitiva

O choque séptico já era, então, a causa mais comum de morte em UTIs, com mortalidade de 40 a 60%. A noradrenalina era o vasopressor padrão, eficaz para restaurar a pressão, mas com efeitos adversos conhecidos, sobretudo em doses altas: pode reduzir o débito cardíaco e o fluxo sanguíneo para órgãos vulneráveis, mesmo com a pressão de perfusão mantida. Estudos observacionais com vasopressina em doses baixas (abaixo de 0,1 U/min) vinham mostrando repetidamente melhora da resposta pressórica em curto prazo, mas a hipótese de que ela reduziria mortalidade continuava sem teste adequado.

27 centros, dois continentes, uma pergunta hierárquica

O VASST foi um ensaio randomizado, duplo-cego, conduzido em 27 centros do Canadá, da Austrália e dos Estados Unidos, entre julho de 2001 e abril de 2006. Foram incluídos adultos com choque séptico refratário a fluido e a noradrenalina em dose baixa (pelo menos 5 μg/min por 6 horas). Exclusões relevantes: síndrome coronariana instável, isquemia mesentérica, fenômeno de Raynaud, gravidez e hiponatremia grave. Um detalhe metodológico importante: a randomização foi estratificada a priori pela gravidade do choque no momento da inclusão, definida pela dose de noradrenalina, choque menos grave (5 a 14 μg/min) ou mais grave (≥15 μg/min), porque a hipótese secundária era que o benefício da vasopressina seria maior nos pacientes mais graves.

Os dois fármacos do estudo eram infundidos de forma cega a uma taxa constante, com vasopressores abertos titulados à parte para manter a pressão arterial média entre 65 e 75 mmHg; a troca entre grupos ou o uso aberto de vasopressina não era permitida. De 6229 pacientes triados, 802 foram randomizados e 778 entraram na análise primária (396 vasopressina, 382 noradrenalina). A gravidade basal era alta (APACHE II médio de 27) e, como Landry já havia descrito uma década antes, a vasopressina plasmática basal estava extremamente baixa nos dois grupos (mediana de 3,2 pmol/L), confirmando a deficiência agora numa coorte multicêntrica e heterogênea, não mais em 19 pacientes de dois hospitais.

O resultado

A mortalidade em 90 dias também não diferiu (43,9% vasopressina vs 49,6% noradrenalina; RR 0,88; IC95% 0,76–1,03; P=0,11), nem a taxa geral de eventos adversos graves (10,3% vs 10,5%; P=1,00). A vasopressina rapidamente restaurou a concentração plasmática do hormônio (mediana de 3,2 pmol/L no início para 73,6 pmol/L em 6 horas), confirmando que a infusão corrigia, de fato, a deficiência descrita por Landry. Houve efeito poupador de catecolamina consistente: a dose de noradrenalina foi significativamente menor no grupo vasopressina durante os primeiros 4 dias (P<0,001), com frequência cardíaca também menor no mesmo período (P<0,001), sem diferença na pressão arterial entre os grupos.

O resultado mais discutido veio da análise estratificada por gravidade, prespecificada:

O teste de interação entre estrato e tratamento não foi significativo (P=0,10), o que enfraquece a força desse achado como prova de efeito diferencial. Do lado da segurança, houve uma tendência a mais isquemia digital com vasopressina (2,0% vs 0,5%; P=0,11) e a mais parada cardíaca com noradrenalina (2,1% vs 0,8%; P=0,14), nenhuma das duas estatisticamente significativa.

Confirma o mecanismo, não confirma o benefício de sobrevida

O VASST validou, em escala, a biologia descrita por Landry: a deficiência de vasopressina é real e generalizada no choque séptico, e repô-la é rápido e previsível. O que o estudo não confirmou foi que corrigir essa deficiência salva vidas na população geral de choque séptico. Os próprios autores discutem um ponto que os revisores externos também apontam: a pressão arterial média basal, no momento da randomização, já estava em torno de 72 a 73 mmHg, o que torna este, na prática, um estudo do efeito poupador de catecolamina da vasopressina em baixa dose, não propriamente uma avaliação da vasopressina em choque verdadeiramente refratário às catecolaminas. Some-se a isso que a mortalidade observada (cerca de 37%) ficou bem abaixo da esperada (60%) usada no cálculo amostral, o que deixou o estudo subdimensionado para o efeito real observado.

O sinal no estrato de choque menos grave é biologicamente plausível (pacientes ainda não exauridos, talvez mais responsivos à reposição hormonal) e foi prespecificado, o que o distingue de um achado puramente exploratório. Mas a ausência de interação estatística significativa impede tratá-lo como prova: é hipótese, não confirmação. Uma análise post-hoc adicional (Russell et al., Crit Care Med 2009) ainda sugeriu uma interação entre vasopressina e corticosteroide, com menor mortalidade entre os pacientes que receberam os dois juntos (35,9% vs 44,7%; P=0,03), uma pista solta que ficaria para ser testada prospectivamente.

À beira do leito, amanhã

1. Vasopressina em baixa dose não reduz mortalidade como resgate tardio

   No choque séptico geral, adicionada em média 12 horas após a elegibilidade, não houve ganho de sobrevida.
2. O efeito poupador de catecolamina é real e consistente

   Isso mantém a vasopressina como adjuvante razoável quando a dose de noradrenalina já está subindo, mesmo sem prova de benefício em mortalidade.
3. O sinal em choque menos grave é hipótese, não indicação

   Não deve, por si só, mudar a prática, mas moldaria o desenho do próximo ensaio da trilogia.

A pergunta que faltava: e se for cedo?

O VASST deixou duas pistas soltas: o tempo médio até o início do fármaco do estudo foi de quase 12 horas após a elegibilidade, bem mais tarde que as 6 horas da ressuscitação inicial que Rivers considerava críticas na sepse, e a dose máxima de vasopressina permitida (0,03 U/min) era conservadora frente ao que pilotos posteriores sugeririam. Essas duas lacunas, mais a pista da interação com corticosteroide, motivariam o desenho do terceiro e último artigo desta trilogia: o VANISH, que testaria vasopressina precoce, em dose maior, num desenho fatorial com hidrocortisona. Antes dele, veio Landry, o ponto de partida fisiológico de toda essa história.