VANISH: usar vasopressina mais cedo protege o rim no choque séptico?

O VASST deixou o mecanismo confirmado e a mortalidade sem resposta clara. Mas deixou também duas pistas específicas: talvez a vasopressina tivesse sido usada tarde demais, e talvez em dose baixa demais. O VANISH (Vasopressin vs Norepinephrine as Initial Therapy in Septic Shock) foi desenhado para testar as duas coisas ao mesmo tempo, e trocou o alvo de mortalidade pelo de função renal, um órgão em que a vasopressina já vinha mostrando sinal favorável em análises secundárias.

Três pistas soltas do VASST

A primeira pista era o tempo: no VASST, o fármaco do estudo começava, em média, quase 12 horas após a elegibilidade, e análises post-hoc sugeriram que pacientes tratados mais cedo se saíam melhor. Um pequeno ensaio de Lauzier e colegas (2006) já havia mostrado melhora na depuração de creatinina quando a vasopressina era iniciada nas primeiras 12 horas de choque vasodilatador hiperdinâmico. A segunda pista era a dose: o VASST limitava a vasopressina a 0,03 U/min, e um ensaio piloto posterior (Torgersen/Dünser, 2010) mostrou que 0,067 U/min restaurava a função cardiovascular de forma mais eficaz que 0,033 U/min, sem mais eventos adversos. A terceira pista era a possível interação com corticosteroide: uma análise post-hoc do VASST (Russell et al., 2009) sugerira menor mortalidade quando vasopressina e corticosteroide eram usados juntos, hipótese nunca testada prospectivamente.

Fatorial 2×2, cego, com foco no rim

O VANISH foi um ensaio fatorial (2×2), multicêntrico, duplo-cego, conduzido em 18 UTIs gerais de adultos no Reino Unido, entre fevereiro de 2013 e maio de 2015. Foram incluídos adultos com sepse (pelo menos 2 dos 4 critérios de resposta inflamatória sistêmica, por infecção suspeita ou confirmada) que precisavam de vasopressor apesar de ressuscitação volêmica adequada, incluídos em até 6 horas do início do choque, bem mais cedo que os quase 12 horas médios do VASST. Excluíam-se pacientes que já vinham em infusão contínua de vasopressor na internação atual, com necessidade de corticosteroide sistêmico prévia, insuficiência renal terminal, isquemia mesentérica ou doença vasoespástica, e gestantes.

Os pacientes foram alocados 1:1:1:1 a quatro braços: vasopressina + hidrocortisona (101), vasopressina + placebo (104), noradrenalina + hidrocortisona (101) e noradrenalina + placebo (103). O fármaco 1 (vasopressina até 0,06 U/min, o dobro do teto do VASST, ou noradrenalina até 12 μg/min) era titulado para pressão arterial média de 65 a 75 mmHg; ao atingir a dose máxima, entrava o fármaco 2 (hidrocortisona 50 mg de 6/6h ou placebo).

O desfecho primário foi dias vivo e livre de falência renal (estágio 3 do AKIN) em 28 dias, medido de duas formas: a proporção de sobreviventes que nunca desenvolveram falência renal, e a mediana de dias livres de falência renal para os demais (não sobreviventes ou que desenvolveram falência renal em algum momento). Desfechos secundários incluíam uso e duração de terapia renal substitutiva (TRS), mortalidade e eventos adversos graves. De 421 pacientes randomizados, 409 entraram na análise de segurança e 408 na análise primária por intenção de tratar; o fármaco do estudo começou numa mediana de 3,5 horas após o diagnóstico de choque, bem mais cedo que no VASST.

O resultado

Não houve diferença na distribuição de dias livres de falência renal entre os grupos (P=0,88). Entre os pacientes que não sobreviveram, desenvolveram falência renal, ou ambos, a mediana de dias livres de falência renal foi de 9 dias (IIQ 1 a 24) com vasopressina contra 13 dias (IIQ 1 a 25) com noradrenalina (diferença de −4 dias; IC95% −11 a 5). A mortalidade em 28 dias também não diferiu (30,9% vasopressina vs 27,5% noradrenalina; diferença de 3,4 pontos percentuais; IC95% −5,4 a 12,3), e não houve interação entre vasopressina e hidrocortisona sobre a mortalidade (P=0,98 no modelo de Cox), refutando, ao menos aqui, a hipótese de interação levantada pela análise post-hoc do VASST.

O achado secundário mais consistente foi renal: menos pacientes do grupo vasopressina precisaram de terapia renal substitutiva (25,4% vs 35,3%; odds ratio 0,40; IC95% 0,20–0,73), diferença concentrada sobretudo entre os não sobreviventes (38,1% vs 69,6%). A creatinina sérica foi discretamente menor e o débito urinário discretamente maior no grupo vasopressina ao longo dos primeiros 7 dias. Do lado da segurança, eventos adversos graves não diferiram entre os grupos (10,7% vs 8,3%), mas houve uma tendência a mais isquemia digital com vasopressina (5,4% vs 1,5%).

Nem cedo, nem em dose maior, mudou a história renal

Mesmo antecipando o início para uma mediana de 3,5 horas (contra quase 12 no VASST) e dobrando a dose máxima permitida, o desfecho renal primário não se moveu. Isso enfraquece a explicação de que o VASST teria sido neutro apenas por atraso ou subdosagem: quando as duas variáveis foram corrigidas, o resultado central continuou neutro. Por outro lado, o sinal de menor uso de terapia renal substitutiva é consistente com achados prévios (incluindo análises secundárias do próprio VASST) e biologicamente plausível, hipóteses pré-clínicas sugeriam que a vasopressina preservaria melhor a filtração glomerular que a noradrenalina, mas não foi o desfecho primário e não permite, isoladamente, mudar a prática.

As limitações pesam na interpretação: o desfecho de dias livres de falência renal tem distribuição bimodal (um grande pico em 28 dias, de sobreviventes sem falência renal), exigindo estatística não paramétrica; o seguimento foi curto (28 dias e alta hospitalar), sem dado de função renal a longo prazo; e o momento de início da terapia renal substitutiva não foi protocolizado, ficando a critério clínico local, o que introduz uma fonte de variação mesmo num estudo cego. Por fim, o intervalo de confiança da diferença de dias livres de falência renal chega a 5 dias a favor da vasopressina no limite superior, o que mantém uma janela de benefício clinicamente relevante que este estudo, sozinho, não teve poder para confirmar ou afastar.

À beira do leito, amanhã

1. Antecipar a vasopressina não substitui a noradrenalina como agente inicial

   Mesmo começando nas primeiras horas, o desfecho renal primário não mudou.
2. O sinal de menos terapia renal substitutiva é real, mas não é indicação isolada

   É consistente e plausível, mas não deve, por si só, guiar a escolha do vasopressor de primeira linha.
3. Vasopressina e hidrocortisona podem ser combinadas sem receio de interação

   O estudo não encontrou interação, nem favorável nem desfavorável, entre os dois fármacos.

O que a trilogia ensina

Duas décadas separam os três artigos: de uma deficiência hormonal descrita em 19 pacientes por Landry em 1997 a dois grandes ensaios multicêntricos, o VASST e este VANISH, que confirmam repetidamente o mecanismo sem conseguir traduzi-lo em benefício de mortalidade ou de desfecho renal duro para o paciente não selecionado. É exatamente essa trajetória que a diretriz mais recente da Surviving Sepsis Campaign formaliza: recomenda noradrenalina como vasopressor de primeira linha, com recomendação forte, e sugere adicionar vasopressina apenas quando a dose de noradrenalina já está em ascensão, com recomendação condicional e qualidade de evidência moderada, não como substituta do vasopressor inicial (Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2026. Crit Care Med. 2026;54(4):725-812). É a mesma posição, com o mesmo peso de evidência, que a diretriz já sustentava desde a versão de 2021. A vasopressina segue sendo uma hipótese elegante, com mecanismo sólido e resposta hemodinâmica previsível, que ainda não encontrou o ensaio que a transforme em rotina para todo paciente séptico. O que resta em aberto (fenótipos de resposta, momento ideal, dose ideal) é a mesma fronteira que outros ensaios clássicos desta trilha, como o ARISE FLUIDS, vêm explorando para a ressuscitação do choque séptico como um todo.