Skrobik: dexmedetomidina só à noite previne o delirium?

A dexmedetomidina infundida apenas à noite deixou 80% dos pacientes livres de delirium durante toda a internação na UTI, contra 54% no placebo, com risco relativo de 0,44 para desenvolver o quadro (IC95% de 0,23 a 0,82) e P=0,006. O ensaio de Skrobik e colaboradores, publicado no American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine em 2018, é o único dos três clássicos desta trilogia com resultado positivo. Ele vem depois do Hope-ICU e do REDUCE. A fragilidade do seu resultado é tão informativa quanto o próprio resultado.

Do receptor dopaminérgico para o alfa-2

Os ensaios com antipsicótico testaram o bloqueio da dopamina e não encontraram efeito sobre incidência nem sobre duração do delirium. A dexmedetomidina propõe outro alvo: o agonismo alfa-2 no locus ceruleus produz sedação por uma via que se aproxima do sono não REM de ondas lentas, sem a depressão respiratória do benzodiazepínico nem o efeito anticolinérgico central.

Os ensaios anteriores já apontavam nessa direção. O SEDCOM comparou dexmedetomidina com midazolam em pacientes ventilados e encontrou prevalência de delirium de 54% contra 76,6%. O MENDS comparou a droga com o lorazepam e encontrou mais dias vivos sem delirium e sem coma. O DahLIA testou a droga em pacientes com delirium hiperativo que impedia a extubação e encontrou mais horas livres de ventilação.

Todos esses estudos usaram a dexmedetomidina como sedativo contínuo, em substituição a outro sedativo. A pergunta que faltava era outra: a droga administrada apenas à noite, sem substituir a sedação do dia, teria efeito preventivo em quem ainda não estava delirante?

O sono da UTI

A privação de sono do paciente crítico tem arquitetura própria: fragmentação intensa, perda quase completa do sono de ondas lentas e do sono REM, e redistribuição do tempo dormido para o período diurno. Ruído, luz, procedimentos noturnos, dor e as próprias drogas sedativas participam do fenômeno. A associação entre sono ruim e delirium é conhecida das coortes, sem que nenhum ensaio tivesse mostrado que melhorar um corrigiria o outro.

Sedativo pela metade às 21h30, dexmedetomidina até o amanhecer

Foram estudados adultos de dois centros, uma UTI clínico-cirúrgica de 16 leitos em Montreal e uma UTI clínica de 10 leitos em Boston, todos livres de delirium na entrada, já em uso de sedativo e com previsão de ao menos 48 horas de internação. Ficaram de fora os pacientes com bradicardia, com bloqueio atrioventricular avançado, em uso de vasopressor em dose alta, com doença neurológica aguda e os que não podiam ser avaliados.

Cem pacientes foram randomizados para dexmedetomidina noturna ou placebo, em infusão das 21h30 às 6h15. A droga começava a 0,2 mcg/kg/h e era titulada de 0,1 em 0,1 a cada 15 minutos até a meta de RASS de -1 ou até o teto de 0,7 mcg/kg/h. No momento de iniciar a infusão, a dose de todos os sedativos em curso era reduzida à metade nos dois braços, com os opioides mantidos. Às 6h00 a infusão era reduzida à metade e às 6h15 era suspensa, de modo que o paciente entrava o dia sem a droga do estudo. O ICDSC era aplicado a cada 12 horas durante toda a internação na UTI, e a qualidade do sono era avaliada toda manhã pelo Leeds Sleep Evaluation Questionnaire.

O resultado

Permaneceram livres de delirium durante toda a internação na UTI 40 dos 50 pacientes da dexmedetomidina (80%) e 27 dos 50 do placebo (54%), com risco relativo de 0,44 para desenvolver delirium (IC95% de 0,23 a 0,82) e P=0,006. A mediana de dias de UTI livres de delirium foi de 8 (intervalo interquartil de 4 a 11) contra 6 (2 a 12), com P<0,001.

O sono, que era a explicação proposta para o efeito, não mudou. A diferença média no escore do Leeds foi de 0,02, medida em 34 pacientes da dexmedetomidina e 30 do placebo capazes de responder ao questionário.

A droga cumpriu o que se esperava dela como sedativo noturno. As horas de noite dentro da meta de RASS de -1 passaram de 24% para 55%, o número de avaliações noturnas de RASS por paciente caiu de 9,2 para 4,4, e o braço ativo precisou de menos fentanil em infusão e de menos propofol. Entre os pacientes que referiram dor, a proporção com dor intensa caiu de 66% para 40%.

Um resultado promissor, e frágil

O ensaio tem qualidades de execução: randomização e sigilo de alocação adequados, cegamento mantido, análise por intenção de tratar, nenhuma perda de seguimento e avaliação de delirium por instrumento já em uso rotineiro nos dois centros antes do estudo.

A fragilidade está nos números. O índice de fragilidade do desfecho principal é 4, ou seja, bastaria que quatro pacientes do braço ativo tivessem desenvolvido delirium para que o resultado perdesse a significância estatística. Não houve cálculo amostral: os 100 pacientes foram uma amostra de conveniência, o que, diante de um resultado positivo, torna provável a superestimação do efeito.

Quatro pontos adicionais pesam na leitura.

O braço placebo teve a sedação reduzida à metade às 21h30 sem receber nada no lugar. A comparação, portanto, não é entre dexmedetomidina noturna e cuidado habitual: é entre dexmedetomidina noturna e retirada parcial de sedativo à noite, e a insônia do braço controle pode ter sido produzida pelo próprio protocolo.

O desequilíbrio basal de sedação profunda aponta na mesma direção. Estavam com RASS de -2 ou -3 na entrada 4 pacientes (8%) da dexmedetomidina contra 14 (28%) do placebo, com P=0,008, o que favorece o braço ativo, porque a sedação profunda é fator de risco conhecido para delirium.

O uso de corticoide em dose alta foi mais frequente no braço da dexmedetomidina, em 44% contra 16%, desequilíbrio que aponta na direção contrária e cuja influência sobre o resultado é impossível de estimar.

A validade externa é estreita. Foram dois centros, e apenas 26% dos pacientes triados acabaram incluídos, de 374 elegíveis para 100 randomizados. A frequência e o horário das avaliações com ICDSC variaram, o que abre espaço para viés de aferição, e vários desfechos secundários foram analisados post hoc sem ajuste para comparações múltiplas.

O financiamento veio de bolsa irrestrita da Hospira Canada, fabricante da droga, concedida a um estudo de iniciativa dos investigadores.

O mecanismo continua em aberto

A hipótese do estudo era a de que a dexmedetomidina preveniria o delirium por melhorar o sono. O sono medido não mudou. Restam três explicações plausíveis para o efeito observado: a redução da exposição a propofol e a opioide, que é o achado mais consistente do ensaio; o melhor controle da dor, que é fator de risco independente para delirium; e um efeito direto da droga sobre o sistema noradrenérgico, independente da arquitetura do sono. O Leeds é questionário de autorrelato aplicado a paciente crítico, de modo que a ausência de diferença pode também refletir a limitação do instrumento.

À beira do leito, amanhã

1. O resultado indica onde vale testar a conduta

   Um ensaio de fase II, com 100 pacientes, índice de fragilidade 4 e sem cálculo amostral, aponta o paciente de risco alto já sob sedação contínua como o cenário a estudar.
2. O achado mais sólido é a economia de sedativo e de opioide

   Menos propofol, menos fentanil em infusão e menos dor intensa são efeitos coerentes entre si e com a farmacologia da droga.
3. A meta de sedação noturna é leve

   O protocolo mirou RASS de -1, com titulação de 0,1 em 0,1 mcg/kg/h e teto de 0,7. Doses maiores levam a droga ao terreno da sedação contínua, que é outra conduta.
4. A redução da sedação à noite faz parte do protocolo

   Metade da dose dos sedativos em curso às 21h30, com os opioides mantidos, foi feita nos dois braços do ensaio.
5. A monitorização é hemodinâmica

   Bradicardia e hipotensão não diferiram entre os grupos nesta amostra, o que não dispensa a vigilância em quem usa betabloqueador, tem disfunção do nó sinusal ou está em vasopressor.

A trilogia em uma frase

Os três ensaios desenham o estado da arte. O haloperidol não encurta o delirium instalado e não previne o delirium em quem tem risco alto. A dexmedetomidina noturna reduziu a incidência em um ensaio pequeno, positivo e frágil, cujo mecanismo proposto, o sono, não se confirmou na própria medida do estudo. Nenhum ensaio maior repetiu o experimento de Skrobik até hoje, de modo que a prevenção do delirium na UTI continua sendo aquilo que Kress e o ensaio ABC já apontavam: menos sedativo, mais tempo acordado, dor tratada e paciente fora do leito.