Hope-ICU: o haloperidol encurta o delirium?

O haloperidol iniciado nas primeiras 72 horas de ventilação mecânica não alterou o número de dias vivos sem delirium e sem coma: mediana de 5 dias (intervalo interquartil de 0 a 10) contra 6 dias (0 a 11) no placebo, com diferença de 0,48 dia a menos (IC95% de -2,08 a 1,21) e P=0,53. O ensaio de Page e colaboradores, publicado no Lancet Respiratory Medicine em 2013, foi o primeiro teste randomizado e duplo-cego do antipsicótico que a terapia intensiva já usava havia quatro décadas. Ele abre esta trilogia sobre o tratamento farmacológico do delirium na UTI.

Quatro décadas de uso sem ensaio clínico

O haloperidol chegou à UTI como resposta à agitação. Desde os anos 1970 a droga era administrada ao paciente hiperativo, com racional apoiado na hipótese dopaminérgica do delirium: o excesso de dopamina no estriado e no córtex pré-frontal corresponderia à desorganização do pensamento e à alteração da percepção, de modo que o bloqueio do receptor D2 corrigiria o quadro. Em 2002, a diretriz de sedação e analgesia da Society of Critical Care Medicine recomendou o haloperidol como droga preferencial para o delirium do paciente crítico, com base em séries de casos e em opinião de especialista.

Nos anos seguintes apareceram dados observacionais favoráveis. Uma coorte de pacientes ventilados mostrou mortalidade hospitalar menor entre os que receberam haloperidol em algum momento da internação, achado sujeito a confusão por indicação: quem recebe a droga é quem está agitado, e o paciente agitado costuma estar menos grave que o comatoso.

O delirium ganha medida

A validação do CAM-ICU, em 2001, tornou o delirium uma variável aferível à beira do leito por quem não é psiquiatra. A partir daí acumularam-se as coortes que associaram cada dia de delirium a mortalidade maior, a permanência mais longa e a déficit cognitivo persistente meses depois da alta. O rastreio se difundiu junto com a política de sedação leve consagrada por Kress e pelo ensaio ABC.

Faltava o ensaio clínico. Nenhum estudo randomizado havia medido o efeito do haloperidol sobre a duração do delirium, que é o desfecho que a droga deveria modificar.

Haloperidol desde a intubação, com ou sem delirium

Foram estudados adultos de uma única UTI geral do Reino Unido, o Watford General Hospital, ventilados havia menos de 72 horas. A inclusão independia do estado mental na entrada, de modo que entraram no ensaio pacientes em delirium, pacientes em coma e pacientes lúcidos. Ficaram de fora doença neurológica aguda, prolongamento do intervalo QT, uso prévio de antipsicótico e gestação.

Cento e quarenta e dois pacientes foram randomizados para haloperidol 2,5 mg por via intravenosa de 8 em 8 horas ou para igual volume de solução salina a 0,9%, em seringas idênticas preparadas pela farmácia. A sedação era feita com propofol e fentanil, com meta de RASS entre 0 e -1. A droga do estudo era suspensa na alta da UTI, depois de dois dias consecutivos sem delirium e sem coma, ou ao completar 14 dias. O CAM-ICU era aplicado duas vezes ao dia por enfermeiros treinados, e o antipsicótico aberto ficava disponível nos dois braços para a agitação que não cedesse.

O resultado

A mediana de dias vivos sem delirium e sem coma nos primeiros 14 dias foi de 5 dias (intervalo interquartil de 0 a 10) com haloperidol e de 6 dias (0 a 11) com placebo. A diferença, de 0,48 dia a favor do placebo, tem intervalo de confiança de 95% que vai de 2,08 dias a menos a 1,21 dia a mais, com P=0,53. Os dois componentes do desfecho se comportaram do mesmo modo: 5 dias em delirium nos dois braços e mediana de zero dia em coma no grupo do haloperidol contra meio dia no placebo.

Dois achados secundários vieram a favor do haloperidol. A proporção de avaliações em que o paciente estava agitado, com RASS de +2 ou mais, teve mediana de 13% no grupo do haloperidol contra 20% no placebo, com P=0,0075, em análise não prevista no protocolo. E o antipsicótico aberto foi prescrito a 8 pacientes do braço ativo contra 18 do placebo, com risco relativo de 0,44 (IC95% de 0,20 a 0,94).

A droga acalmou, sem encurtar o delirium

O ensaio foi dimensionado para detectar diferença de dois dias no desfecho principal, com 64 pacientes por grupo, e recrutou 71 por grupo. O intervalo de confiança obtido, que vai de 2,08 dias a menos a 1,21 dia a mais, exclui o benefício de dois dias que motivou o estudo. A leitura honesta do resultado principal é a de ausência de efeito clinicamente relevante sobre a duração do delirium.

Três limitações pesam sobre a interpretação.

A primeira está no desenho da população. A inclusão independia do estado mental, de forma que o ensaio misturou profilaxia e tratamento na mesma amostra. Parte dos pacientes já estava em delirium na randomização. A droga testada em quem ainda não tinha o quadro responde a uma pergunta diferente da droga testada em quem já o tem.

A segunda é o centro único. Uma UTI geral inglesa com política própria de sedação por propofol e fentanil, meta de RASS leve e rastreio duas vezes ao dia descreve um cenário favorável, pouco parecido com a média das unidades da época.

A terceira é o resgate aberto nos dois braços. Dezoito pacientes do placebo receberam antipsicótico fora do protocolo, o que aproxima os grupos e reduz a diferença possível de ser observada.

O sinal sobre agitação sobreviveu a essas ressalvas porque é grande, consistente com a farmacologia da droga e coerente com o menor uso de antipsicótico aberto. Ele veio de análise post hoc, o que o mantém no terreno da geração de hipótese.

A segurança

A preocupação clássica com o haloperidol é o prolongamento do intervalo QT e a torsades de pointes. Sete pacientes do braço ativo e seis do placebo tiveram QTc acima de 500 ms, sem nenhum caso de arritmia ventricular. Sintoma extrapiramidal ocorreu em um paciente, do grupo placebo. A sedação excessiva foi mais frequente com haloperidol, em 11 pacientes contra 6, diferença compatível com o efeito sedativo esperado da droga.

À beira do leito, amanhã

1. A duração do delirium não responde ao haloperidol

   O ensaio mediu exatamente esse desfecho e encontrou intervalo de confiança que exclui benefício relevante. Prescrever a droga com a expectativa de abreviar o quadro contraria o dado.
2. A indicação que resta é a agitação

   O paciente com RASS de +2 ou mais, sob risco de autoextubação ou de retirada de cateter, é aquele em que o haloperidol tem efeito documentado, ainda que por análise secundária.
3. A dose usada foi fixa e modesta

   Foram 2,5 mg de 8 em 8 horas por via intravenosa, sem titulação. O esquema de bolus repetidos a cada 15 ou 30 minutos, herdado da psiquiatria, não foi o que se testou aqui.
4. O eletrocardiograma entra na rotina de quem recebe a droga

   A ausência de arritmia em 141 pacientes não autoriza dispensar a medida do QTc, sobretudo diante de hipopotassemia, hipomagnesemia ou uso concomitante de outras drogas que prolongam o intervalo.
5. A prevenção continua não farmacológica

   Mobilização precoce, orientação temporal, higiene do sono, retirada de cateteres e controle da dor permanecem as medidas com efeito demonstrado sobre a incidência do delirium.

Se não trata, será que previne?

O ensaio de Page testou o haloperidol em pacientes que em boa parte já tinham delirium, e o resultado negativo sobre a duração deixou de pé a pergunta sobre a profilaxia. Uma droga sem efeito depois de instalado o quadro ainda poderia ter efeito antes dele. Cinco anos depois, vinte e uma UTIs holandesas responderam essa pergunta com 1.789 pacientes de alto risco no ensaio REDUCE, o segundo artigo desta trilogia.