REDUCE: o haloperidol previne o delirium?

O haloperidol profilático em dose de 2 mg três vezes ao dia não alterou a sobrevida de pacientes críticos com alto risco de delirium: a razão de risco para óbito em 28 dias foi de 1,003 (IC95% de 0,78 a 1,30), com P=0,93. A incidência de delirium também ficou igual, em 33,3% contra 33,0%. O ensaio REDUCE, de van den Boogaard e colaboradores, publicado no JAMA em 2018, reuniu 1.789 pacientes de 21 UTIs holandesas e é o maior estudo já feito sobre profilaxia farmacológica do delirium. Segue o Hope-ICU nesta trilogia.

A profilaxia que parecia promissora

Com o resultado negativo do haloperidol sobre a duração do delirium, a atenção se deslocou para a prevenção. O racional era o mesmo bloqueio dopaminérgico, aplicado antes da instalação do quadro, e havia dados pequenos a favor. Um ensaio holandês em idosos de cirurgia de quadril não alterou a incidência, de 15,1% contra 16,5%, mas encurtou e atenuou os episódios; um estudo chinês em pós-operatório não cardíaco de idosos chegou a reduzir a incidência. O próprio grupo de Nijmegen publicara um estudo de antes e depois com 177 pacientes de UTI em que a profilaxia se associou a menos delirium e a mortalidade menor em 28 dias.

Esses achados tinham em comum o tamanho modesto, o desenho não randomizado ou a população cirúrgica selecionada. E tinham contra si a farmacologia: o efeito do bloqueio D2 sobre a incidência de uma síndrome de causas múltiplas, que vai da sepse à hipóxia e à privação de sono, é difícil de sustentar do ponto de vista biológico.

O escore que permitiu selecionar o alvo

O mesmo grupo desenvolvera o PRE-DELIRIC, modelo que estima a probabilidade de delirium nas primeiras 24 horas de UTI a partir de dez variáveis de admissão. A existência do escore tornou possível recrutar apenas quem tinha risco alto, que é a população em que qualquer profilaxia teria a melhor chance de mostrar efeito.

Três braços, 21 UTIs, sobrevida como desfecho principal

Foram estudados adultos internados em 21 UTIs da Holanda entre julho de 2013 e dezembro de 2016, com previsão de permanência de ao menos dois dias e risco elevado de delirium pelo PRE-DELIRIC ou por critério clínico. Ficaram de fora quem já estava em delirium, quem usava antipsicótico, quem tinha prolongamento do QTc e as gestantes. De 15.882 pacientes triados, 1.796 foram randomizados e 1.789 entraram na análise primária.

A randomização era 1:1:1 para haloperidol 1 mg, haloperidol 2 mg ou placebo, por via intravenosa três vezes ao dia, até a alta da UTI, até 28 dias ou até a ocorrência de delirium. Instalado o quadro, a droga do estudo era suspensa e o paciente passava a receber haloperidol aberto, em mediana de 2 dias e dose mediana de 3,0 mg ao dia (intervalo interquartil de 2,0 a 4,6). As medidas não farmacológicas de prevenção eram rotina nas unidades participantes, com adesão em torno de 90%.

O braço de 1 mg foi interrompido por futilidade na quarta análise interina, depois de mil pacientes incluídos. A comparação formal do ensaio ficou sendo, portanto, haloperidol 2 mg contra placebo, com 732 e 707 pacientes.

O resultado

A sobrevida em 28 dias foi de 82,9% no grupo do haloperidol 2 mg e de 82,7% no placebo, com razão de risco de 1,003 (IC95% de 0,78 a 1,30) e P=0,93. Em 90 dias a razão de risco foi de 1,012 (IC95% de 0,81 a 1,27), com P=0,86. A incidência de delirium ficou em 33,3% contra 33,0%, com diferença média de 1,5% (IC95% de -3,6 a 6,7).

Os quinze desfechos secundários vieram sem diferença. Dias vivos sem delirium e sem coma, duração da ventilação mecânica, permanência na UTI e permanência hospitalar tiveram todos diferença de zero dia, com intervalo de confiança de 95% que vai de zero a zero.

Um bom ensaio sobre uma hipótese frágil

A execução do REDUCE é sólida. A alocação foi concebida com sigilo adequado, o cegamento se manteve em três braços, a análise seguiu a intenção de tratar com análises de sensibilidade, e o desfecho primário foi avaliado por tempo até o evento. O braço de 1 mg foi interrompido por futilidade na análise interina, o que poupou pacientes de uma exposição sem benefício.

A escolha do desfecho é o ponto discutível. Dias vividos em 28 dias como desfecho primário pressupõe efeito da droga sobre a mortalidade, e o cálculo amostral assumiu redução relativa de 15% no risco de morte. Esperar que 2 mg de haloperidol três vezes ao dia mudem a sobrevida de uma população heterogênea de pacientes críticos é premissa sem sustentação biológica clara. A mediana de dias vividos, aliás, era um número previsível: como mais da metade dos pacientes sobreviveu aos 28 dias, a mediana estava fadada a ser 28 nos dois braços. A informação útil está na razão de risco.

O encerramento precoce do braço de 1 mg deixou a comparação com placebo com poder post hoc de 6,1%, de modo que a dose menor permanece sem teste conclusivo.

Os dados de delirium e coma vieram de 1.506 pacientes, isto é, 84,2% da amostra, porque 7 das 21 unidades não contribuíram com nenhuma avaliação. A perda incide justamente sobre o desfecho mecanicamente mais próximo da droga.

O resultado tem valor prático apesar disso

O ensaio respondeu com clareza a uma pergunta que vinha sendo respondida por estudos pequenos e observacionais. A incidência de delirium, com dados disponíveis em 84% da amostra, ficou idêntica. Como as unidades participantes aplicavam as medidas não farmacológicas em cerca de 90% dos casos, o resultado descreve o que a profilaxia acrescenta sobre um cuidado já bem feito.

À beira do leito, amanhã

1. A profilaxia com haloperidol sai da prescrição

   Nem a sobrevida em 28 dias nem a incidência de delirium se moveram, com intervalo de confiança estreito o bastante para excluir efeito relevante.
2. O PRE-DELIRIC continua útil para outra finalidade

   Identificar quem tem risco alto orienta a intensidade das medidas não farmacológicas e a frequência do rastreio.
3. As medidas não farmacológicas seguem sendo o conteúdo da prevenção

   Mobilização precoce, ciclo dia e noite preservado, presença de familiares, reorientação, óculos e aparelho auditivo devolvidos ao paciente, controle da dor e retirada precoce de dispositivos.
4. Instalado o delirium, a conduta começa pela causa

   Sepse, hipóxia, distúrbio metabólico, abstinência, dor não tratada e droga deliriogênica em curso respondem por boa parte dos casos e são o que se trata primeiro.
5. A segurança da dose baixa ficou documentada

   Dois eventos adversos graves em 732 pacientes tratados sustentam o uso pontual da droga na agitação, com eletrocardiograma e correção de distúrbio eletrolítico.

Se o bloqueio dopaminérgico não previne, o que previne?

Com o Hope-ICU e o REDUCE, o haloperidol ficou sem efeito demonstrado sobre a duração e sobre a incidência do delirium. Em 2018, o ensaio MIND-USA, de Girard e colaboradores, publicado no New England Journal of Medicine, acrescentou o mesmo resultado para o tratamento do delirium já instalado com haloperidol ou ziprasidona, e em 2022 o AID-ICU, de Andersen-Ranberg e colaboradores, encontrou dias vivos e fora do hospital sem diferença significativa com haloperidol em pacientes já delirantes.

Restava testar um alvo farmacológico diferente. No mesmo ano do REDUCE, dois centros da América do Norte deslocaram a pergunta do receptor dopaminérgico para o sono e a sedação noturna, com dexmedetomidina em infusão apenas durante a noite, no ensaio de Skrobik, que fecha esta trilogia.