Cetamina para poupar opioide na UTI

O opioide em infusão contínua sustenta a analgesia e a sedação do paciente em ventilação mecânica. Até 90% dos ventilados recebem um. A exposição prolongada se associa a constipação, tolerância, hiperalgesia, delirium e risco de dependência depois da alta, com magnitude e relevância clínica que permanecem incertas.

Daí a analgesia multimodal recomendada pelas diretrizes atuais: combinar fármacos de mecanismos distintos para chegar ao mesmo controle de dor com a menor dose possível de opioide. A cetamina em dose baixa figura nessa lista de adjuvantes há anos, sustentada por estudos pequenos, de infusão curta e, na maior parte, sem cegamento.

O KALME, publicado no Critical Care Medicine em 7 de setembro de 2026, é, segundo os autores, o único ensaio multicêntrico duplo-cego a testar a estratégia em adultos ventilados de UTI geral. A cetamina entrou como analgésico adjuvante, em dose fixa e baixa, com um único objetivo, reduzir a dose de opioide. O uso da cetamina como sedativo na UTI fica fora do que o ensaio testou. A leitura do resultado depende de dois detalhes de método que estão no suplemento on-line, fora do corpo do artigo.

Três ensaios pequenos, três respostas diferentes

Perbet e colaboradores randomizaram 162 pacientes ventilados para cetamina ou placebo, junto de remifentanil e de propofol ou midazolam. O delirium foi menor no grupo da cetamina. O consumo de opioide ficou igual.

Amer e colaboradores conduziram um piloto aberto com 83 pacientes, 60% deles com síndrome do desconforto respiratório agudo, com cetamina adicionada por apenas 48 horas. Não houve efeito em desfecho clínico, em sedação ou em analgesia, ainda que mais pacientes tenham atingido o alvo de RASS em 24 e 48 horas. A infusão foi curta, e a ausência de cegamento deixa a titulação de sedativo e de opioide exposta a viés.

Kitisin e colaboradores estudaram 118 pacientes de pós-operatório, em desenho duplo-cego, com cetamina por até 48 horas. Houve redução do consumo de fentanil em 24 horas, sem outras diferenças de curto prazo. Aos 3,5 anos de seguimento, os pacientes do grupo da cetamina relataram mais memórias assustadoras ou delirantes, com taxa inalterada de transtorno de estresse pós-traumático diagnosticado.

Falta a esse conjunto exatamente o que o KALME se propôs a oferecer: infusão mantida por todo o período de ventilação mecânica, em população heterogênea de UTI, sob cegamento.

Desenho

Ensaio prospectivo, randomizado 1:1, duplo-cego, controlado por placebo, de fase 2, conduzido em duas UTIs universitárias de Melbourne, o Austin Hospital e o Northern Hospital. A randomização correu de setembro de 2022 a dezembro de 2024, com média de 4,5 inclusões por mês.

Foram incluídos adultos em ventilação mecânica já em uso de opioide em infusão para analgosedação. A exclusão de cirúrgicos cardíacos foi justificada pela via pós-operatória protocolada e mais curta desses pacientes, que introduziria diferença sistemática de uso de opioide alheia à intervenção. Pacientes com 80 anos ou mais também ficaram de fora, pela sensibilidade maior a sedativo e pelo risco maior de efeito neuropsiquiátrico.

O fluxo de inclusão descreve uma UTI real. Foram 538 pacientes triados, dos quais 413 se mostraram inelegíveis. Ficaram fora da janela de inclusão de 12 horas 111 deles; 85 tinham choque cardiogênico; 38 tinham 80 anos ou mais; 37 estavam em cuidados de fim de vida; e 29 chegaram quando a equipe de pesquisa não estava disponível. Restaram 125 randomizados. Cinco consentimentos foram retirados depois, de modo que a análise primária ficou com 120 pacientes.

O protocolo

Cetamina 200 mg em 100 mL de soro fisiológico, na concentração final de 2 mg/mL, preparada por equipe não envolvida no cuidado, com placebo de embalagem idêntica.

A dose foi de 0,15 mg/kg/h de peso real, sem bolus e sem titulação, limitada ao equivalente de 100 kg, ou 15 mg/h. A escolha por não titular é o que preserva o cegamento. A velocidade de infusão ficou determinada apenas pelo peso, enquanto sedativo e opioide seguiram titulados pelas escalas de dor e de sedação, como em qualquer outro paciente. Nessa arquitetura a cetamina nunca ocupou o lugar de sedativo do protocolo: ela foi somada a um esquema de sedação que permaneceu inalterado, com propofol, midazolam ou dexmedetomidina a cargo da equipe assistente.

A droga do estudo foi mantida enquanto o paciente recebesse opioide em infusão durante a ventilação mecânica. A duração mediana ficou em 59,5 horas no grupo da cetamina e 48,5 horas no placebo, com dose média de 12,8 mg/h nos dois braços.

Ambos os centros participaram do SPICE III e seguem algoritmo de sedação leve, com alvo habitual de RASS entre −2 e +1, avaliação de RASS e de CPOT a cada quatro horas e CAM-ICU uma vez por plantão. São unidades que já operam a sedação da forma que o ensaio de Kress e o ABC tornaram padrão. Todo o restante da conduta, incluindo dose de sedativo e de antipsicótico, ficou a critério da equipe assistente.

O resultado

O desfecho primário foi a dose horária média de opioide em infusão durante a ventilação mecânica, em equivalentes de fentanil, calculada por área sob a curva ponderada pelo tempo. Intervalos acima de três horas sem registro foram tratados como interrupção da infusão e excluídos do cálculo.

A leitura desse número depende da regra que o próprio ensaio havia escrito. O plano de análise estatística fixou probabilidade posterior acima de 97,5% como limiar para declarar superioridade, equivalente a um alfa unilateral de 0,025. O resultado chegou a 95,1%. Pela regra pré-especificada, a superioridade não foi declarada, e o intervalo de credibilidade acompanha essa leitura ao se estender de −26,6 a 2,4 µg/h.

O sinal existe, com tamanho modesto

As três análises do desfecho primário apontam na mesma direção, com convicção decrescente.

O ajuste para gravidade praticamente não move a estimativa, o que sugere ausência de desequilíbrio basal relevante. A análise por protocolo encolhe a diferença em cerca de um quarto e derruba a probabilidade para 88,4%.

Dentro da exposição a fármaco há um achado mais nítido. O fentanil, principal opioide dos dois grupos, teve dose média de 62,2 µg/h com cetamina e 80,0 µg/h com placebo, com diferença de −18,0 (ICr 95% −33,4 a −1,1). É a única comparação de fármaco do ensaio cujo intervalo de credibilidade exclui o zero.

A economia de opioide não saiu à custa de mais sedativo. Propofol, midazolam e dexmedetomidina foram usados em quantidades semelhantes nos dois grupos, e o suplemento acrescenta que benzodiazepínico, antipsicótico e paracetamol também. As escalas confirmam: CPOT com mediana 0 e RASS com mediana 0 em ambos os braços, com 88,5% contra 85,4% das observações na faixa de RASS de −2 a +1.

O tamanho do efeito diante do tamanho esperado

O cálculo amostral do KALME presumia dose basal de 67,0 ± 39,0 µg/h e queda de 35%, o que levaria a 43,6 µg/h. O grupo placebo veio em 77,0 µg/h, acima do previsto, e a redução observada foi de cerca de 17%, metade do que se havia postulado.

Os autores registram isso na discussão e acrescentam a leitura clínica: 13 µg/h é pouco diante das velocidades habituais de infusão de fentanil na UTI. O que sobra é um efeito mensurável, sustentado ao longo de infusões prolongadas, numa população heterogênea.

Nenhum desfecho clínico se moveu

Duas ressalvas antes de ler a tabela. Nenhum desfecho secundário foi ajustado para multiplicidade. E o delirium tem registro incompleto: o suplemento aponta 50,8% de dados faltantes, número que não se concilia com o denominador de 58 pacientes da tabela principal. Em qualquer das duas leituras, a ausência de diferença nesse desfecho fica frágil.

O único secundário com probabilidade acima do limiar foi a traqueostomia, em 1 paciente (1,7%) contra 6 (9,8%), com razão de chances de 0,20 (ICr 95% 0,02 a 1,03) e probabilidade de benefício de 97,2%. São sete eventos no ensaio inteiro, e os próprios autores qualificam os números como pequenos.

Na direção oposta correram duas estimativas. A mortalidade em 28 dias foi de 16,9% com cetamina e 13,1% com placebo. E o uso de opioide aos 6 meses, entre os pacientes que não usavam opioide na admissão, foi de 25,0% contra 15,4%, com razão de chances de 1,84 (ICr 95% 0,61 a 5,72). Nenhuma delas tem precisão para conclusão em qualquer direção. Registrá-las é o mínimo de honestidade com um ensaio sem poder para desfecho clínico, sobretudo porque o desconforto psicomimético de longo prazo é justamente o ponto que o seguimento de 3,5 anos de Kitisin deixou em aberto.

A troca de arcabouço estatístico com o ensaio em curso

O KALME foi desenhado e começou a recrutar como ensaio frequentista clássico. Com cerca de 75% da amostra recrutada, em 1º de maio de 2024, o comitê gestor trocou os modelos frequentistas por modelos bayesianos correspondentes, no desfecho primário e nos secundários. O plano registra que a mudança foi feita sem acesso a qualquer dado de desfecho acumulado, que critérios de elegibilidade, randomização, cegamento, tratamento, tamanho amostral e seguimento permaneceram intactos, e que simulações com 10 mil repetições preservaram poder de 80% e erro tipo 1 de 5%.

A troca está documentada, foi feita às cegas e vem acompanhada de justificativa metodológica, de modo que não compromete o ensaio. Ela explica por que um estudo dimensionado por alfa e poder apresenta o resultado em probabilidade posterior. Quem lê o artigo sem o suplemento não encontra essa informação, que pertence à avaliação do trabalho.

1. A cetamina em dose baixa se mostrou bem tolerada nessa população.

   Nenhum evento adverso foi atribuído à droga do estudo, a aderência ao protocolo foi alta, e não apareceu sinal de mais delirium ou de mais uso de antipsicótico. Para quem já usa o fármaco como adjuvante, o ensaio traz tranquilidade sobre a dose de 0,15 mg/kg/h mantida por dias.
2. A economia de opioide existe e é pequena.

   Treze microgramas de fentanil por hora, sobre uma base de 77, o que corresponde a cerca de 17% da dose do grupo placebo, ao longo de uma infusão de cerca de dois dias e meio. Concentrada no fentanil, sem aumento compensatório de sedativo.
3. O ensaio não diz nada sobre cetamina como sedativo.

   O que foi testado é uma dose analgésica fixa, somada ao esquema de sedação de rotina. Qualquer extrapolação para o uso da cetamina como agente sedativo na UTI, em dose maior e titulada ao alvo de RASS, fica fora do que o KALME mediu.
4. O ensaio não sustenta mudança de prescrição por si só.

   A probabilidade de benefício ficou abaixo do limiar pré-especificado, o intervalo de credibilidade inclui o zero, e a análise por protocolo enfraquece o achado. Trata-se de um estudo de fase 2, e os autores o classificam como avaliação de viabilidade e detecção de sinal.
5. A infusão sem titulação é reproduzível em qualquer UTI.

   Peso real, 0,15 mg/kg/h, sem bolus, teto de 15 mg/h. Nada aqui depende de equipamento ou de monitorização especial.
6. A conclusão não alcança o paciente idoso.

   A exclusão de quem tinha 80 anos ou mais retira do alcance do ensaio justamente a faixa em que o efeito neuropsiquiátrico da cetamina mais preocupa.

A análise de subgrupos, exploratória e sem estatura para conclusão, indica onde procurar em seguida. O efeito foi maior nos pacientes clínicos, com diferença de −17,7 µg/h (ICr 95% −32,9 a −1,0), e maior ainda nos pacientes com choque séptico, com −28,4 µg/h (ICr 95% −57,2 a 3,1). São exatamente os pacientes de infusão mais longa e dose mais alta de opioide, e o efeito poupador tem mais espaço para aparecer neles.

O que permanece aberto é se a economia de opioide chega a algum desfecho que importe ao paciente. Delirium, dependência depois da alta, qualidade de vida e memórias desagradáveis do período de internação foram nomeados pelos próprios autores como alvos do estudo definitivo. A taxa de 4,5 inclusões por mês em dois centros dá a medida do esforço que esse estudo vai exigir.

Para o plantão de hoje, o KALME oferece uma resposta honesta e de tamanho declarado. A cetamina em dose baixa poupa cerca de 17% da dose de opioide, sem prejuízo em sedação, em dor ou em segurança aparente. O que ela faria como sedativo continua sem resposta, porque não é isso que o ensaio mediu.

O artigo traz uma nota de autoria que merece registro. Rinaldo Bellomo, decisivo na concepção e na metodologia do KALME, morreu em Melbourne em maio de 2025, depois de concluído o recrutamento e antes da análise dos dados. Era diretor de pesquisa em terapia intensiva do Austin Hospital, centro principal deste ensaio, desde 1997.