Kress: e se o sedativo fosse desligado todo dia?

A interrupção diária da infusão de sedativos reduziu a mediana de ventilação mecânica de 7,3 para 4,9 dias e a de permanência na UTI de 9,9 para 6,4 dias, em um ensaio clínico randomizado de uma única UTI clínica, com 128 pacientes analisados. O artigo de Kress e colaboradores, publicado no New England Journal of Medicine em 2000, é o ponto em que a profundidade da sedação passou a ser tratada como exposição iatrogênica modificável. Ele abre esta dupla de clássicos com a pergunta que o ensaio ABC responderia oito anos depois.

O acúmulo que ninguém media

No fim dos anos 1990, o benzodiazepínico em infusão contínua era o modo habitual de manter confortável o paciente intubado, com meta de sedação em torno de Ramsay 3 ou 4, isto é, paciente que responde apenas a comando ou que, adormecido, responde com prontidão ao chamado. A escolha tinha razões concretas. O bolus intermitente produz oscilação entre agitação e sonolência profunda, consome tempo de enfermagem e atrapalha a sincronia com o ventilador, ainda mais nas estratégias de hipercapnia permissiva que se firmavam naquela década.

A consequência aparecia depois. Benzodiazepínico e opioide infundidos por dias se acumulam em compartimento periférico, de modo que a meia-vida contexto-dependente se alonga a cada dia de infusão e o despertar previsto para poucas horas passa a levar dias. Séries observacionais já identificavam a infusão contínua como preditor independente de ventilação prolongada e de permanência maior na UTI. Havia ainda o efeito sobre o exame neurológico: o paciente que demora a acordar depois de suspensa a droga acaba investigado com tomografia de crânio. A maior parte dessas imagens volta sem explicação para a alteração do estado mental.

Faltava o ensaio clínico. Interromper a infusão todo dia era conduta praticada por alguns intensivistas e evitada por outros, sem dado randomizado que dissesse quem tinha razão.

Desligar tudo, todos os dias, até o paciente obedecer a comando

Foram estudados adultos de uma UTI clínica da Universidade de Chicago, intubados e em infusão contínua de sedativo por indicação da equipe assistente. Ficaram de fora gestantes, transferidos de outro serviço já sedados e admitidos depois de parada cardiorrespiratória. Cento e cinquenta pacientes foram randomizados em duas etapas: primeiro para interrupção diária ou conduta habitual, e dentro de cada braço para midazolam ou propofol, com morfina em infusão nos quatro subgrupos.

No braço de intervenção, um investigador que não participava da assistência suspendia todos os dias a infusão do sedativo e a da morfina ao mesmo tempo, a partir de 48 horas da inclusão. A suspensão durava até o paciente acordar e obedecer a comandos, ou até surgir desconforto e agitação que exigissem retomada. O despertar era definido de forma objetiva, com três de quatro ações executadas: abrir os olhos ao chamado, acompanhar o examinador com o olhar, apertar a mão e pôr a língua para fora. Retomada a sedação, ela recomeçava com metade da velocidade anterior. No braço controle, a interrupção ficava a critério da equipe da UTI.

O resultado

A mediana de ventilação mecânica foi de 4,9 dias (intervalo interquartil de 2,5 a 8,6) no grupo de interrupção diária, contra 7,3 dias (3,4 a 16,1) no grupo controle, com P=0,004. Na análise de tempo até o evento, ajustada para idade, sexo, peso, escore APACHE II e tipo de insuficiência respiratória, o risco relativo de extubação foi de 1,9 (IC95% de 1,3 a 2,7). A permanência na UTI caiu de 9,9 para 6,4 dias, com risco relativo de alta de 1,6 (IC95% de 1,1 a 2,3). A permanência hospitalar ficou em 13,3 contra 16,9 dias, sem diferença estatística.

No subgrupo do midazolam, a dose total da droga caiu de 425,5 para 229,8 mg e a de morfina de 481 para 205 mg. No subgrupo do propofol as doses foram equivalentes nos dois braços, o que é coerente com a farmacocinética das duas drogas: o propofol se redistribui rápido e acumula pouco, de modo que a interrupção diária tem menos a corrigir.

O que separou os grupos foi o tempo acordado

A comparação entre 85,5% e 9,0% de dias desperto mostra que a intervenção fez o que se propunha. Essa separação sustenta a leitura causal, porque ela precede os desfechos e explica o mecanismo proposto: menos acúmulo de droga, exame neurológico possível todo dia e reconhecimento mais cedo do momento de tentar a extubação.

Duas limitações merecem leitura atenta.

A primeira é o desenho aberto. A equipe assistente enxergava quem estava no braço de interrupção, e a decisão de extubar é justamente a mais sensível a esse conhecimento. Os desfechos primários foram mantidos em sigilo diante dos cuidadores, o que atenua parte do problema.

A segunda é a análise por intenção de tratar declarada e modificada na prática: 22 dos 150 randomizados foram excluídos por morte ou extubação nas primeiras 48 horas, sendo 7 no braço de intervenção e 15 no controle. O desequilíbrio é grande para números tão pequenos. A exclusão retira da análise os dois extremos, os mais graves e os mais leves, o que limita a extrapolação para essas duas pontas.

Vale registrar ainda a contaminação do braço controle: em 18 dos 60 pacientes o sedativo foi suspenso em algum dia que não o último, chegando a 54% dos dias em alguns casos. Essa contaminação aproxima os grupos, ou seja, trabalha contra a intervenção testada.

À beira do leito, amanhã

1. A sedação profunda mantida por inércia é a conduta que precisa de justificativa

   O ensaio inverteu o ônus da prova. A partir dele, a pergunta feita na visita passou a ser por que este paciente segue sedado, com resposta que se espera específica.
2. O despertar se verifica por comando executado

   O critério de Kress são quatro ações objetivas, das quais três bastam. Uma escala preenchida sem estímulo aplicado devolve o número que o plantão anterior anotou.
3. O reinício com metade da dose faz parte do protocolo

   Voltar com a mesma velocidade de infusão desfaz em uma hora o que a suspensão levou o dia para conseguir.
4. A alteração do estado mental que persiste depois da suspensão indica investigação

   O braço de intervenção pediu menos exames de imagem justamente porque a suspensão diária separava efeito de droga de lesão neurológica. A imagem fica reservada para quem continua sem acordar com o sedativo já eliminado.

Acordar para quê?

O ensaio de Kress mostrou que o paciente desperto é extubado mais cedo, sem dizer o que fazer com ele uma vez desperto. A interrupção acontecia em horário qualquer, sem ligação formal com o teste de respiração espontânea, e a decisão de extubar continuava dispersa na rotina da manhã. O ensaio ABC, publicado no Lancet em 2008, uniu as duas etapas em uma sequência única. É o segundo artigo desta dupla.