ProMISe: o EGDT entrega benefício que justifique o custo?

O ProCESS e o ARISE já haviam dado o mesmo veredito em dois continentes. Faltava o britânico ProMISe para fechar a trinca, e ele veio com um diferencial. Além de pôr o early goal-directed therapy (EGDT) frente ao cuidado usual em 1260 adultos com choque séptico, embutiu uma análise de custo-efetividade e rodou num cenário de mortalidade mais alta, o do NHS inglês. A pergunta deixava de ser apenas "funciona?" e passava a ser "funciona o suficiente para justificar o que custa?".

A mortalidade voltou a empatar. E o custo, esse não empatou: o EGDT saiu mais caro, sem entregar em troca um único dia de vida ajustada por qualidade.

O terceiro de uma trilogia planejada

A adoção do EGDT sempre foi limitada pelas dúvidas sobre validade externa, complexidade e recursos. Para resolvê-las, três ensaios foram desenhados com métodos harmonizados, prontos para uma meta-análise de dados individuais: ProCESS, ARISE e ProMISe. Os dois primeiros já haviam sido neutros, mas com uma ressalva incômoda: a mortalidade de base observada (cerca de 19 a 20%) ficou bem abaixo da esperada, o que deixava aberta uma brecha. E se, num cenário de sepse mais grave e mais mortal, o EGDT finalmente salvasse? O ProMISe foi montado exatamente onde a mortalidade do NHS era alta, estimada em 40%.

Pragmático, aberto, com economia embutida

O ProMISe foi um ensaio pragmático conduzido em 56 hospitais do NHS inglês que não usavam EGDT de rotina, entre fevereiro de 2011 e julho de 2014. Incluiu 1260 adultos com choque séptico precoce (hipotensão refratária após pelo menos 1 L de fluido, ou lactato de pelo menos 4 mmol/L), com antibiótico iniciado antes da randomização.

No braço EGDT, um cateter central capaz de medir a ScvO2 era colocado na primeira hora (ScvO2 inicial média de 70%) e o protocolo de seis horas era seguido. No cuidado usual, o cateter central não era obrigatório, sendo colocado em 50,9% dos casos, e a ScvO2 foi medida em apenas 6 pacientes. O desfecho clínico primário foi a mortalidade por qualquer causa em 90 dias; a análise econômica mediu anos de vida ajustados por qualidade (QALY, pelo EQ-5D), com o limiar recomendado de 20.000 libras (cerca de 28.430 dólares) por QALY.

A população era um pouco mais grave que a do ARISE (APACHE II médio de 18,7, lactato em torno de 7,0 mmol/L, SOFA de 4,2), e cerca de dois terços dos pacientes seriam admitidos à UTI. O contraste de intensidade entre os braços foi claro: o EGDT levou a mais cateter central (92,1% vs 50,9%), mais vasopressor (53,3% vs 46,6%), mais dobutamina (18,1% vs 3,8%) e mais transfusão (8,8% vs 3,8%), com escore SOFA pior em 6 horas (6,4 vs 5,6; P<0,001).

O resultado

A mortalidade em 90 dias foi de 29,5% (EGDT) contra 29,2% (usual): diferença absoluta de −0,3 ponto percentual (IC95% −5,4 a 4,7; RR 1,01; IC95% 0,85–1,20; odds ratio ajustado 0,95; IC95% 0,74–1,24; P=0,73). Não houve diferença na mortalidade em 28 dias (24,8% vs 24,5%), na alta hospitalar, na qualidade de vida (EQ-5D) nem nos QALY.

O que diferiu foi a intensidade e o custo. O EGDT exigiu mais suporte cardiovascular avançado (37,0% vs 30,9%; RR 1,19; IC95% 1,02–1,40) e mais tempo de UTI (2,6 vs 2,2 dias; P=0,005), além do SOFA pior em 6 horas. O custo médio por paciente foi maior (12.414 contra 11.424 libras, cerca de 17.647 contra 16.239 dólares), o benefício líquido incremental foi negativo, e a probabilidade de o EGDT ser custo-efetivo ficou abaixo de 20%. Entre os eventos adversos graves julgados relacionados ao EGDT estavam dois edemas pulmonares, uma arritmia e um infarto.

Sem benefício, mesmo onde se esperava o pior

O ProMISe foi desenhado para um cenário de alta mortalidade, mas a mortalidade observada caiu para cerca de 29%, ante os 40% esperados. De novo, o cuidado usual evoluiu: pacientes menos graves no início, randomização mais tardia, volumes de fluido menores e antibiótico antes da randomização. Ainda assim, mesmo nesse patamar de mortalidade mais alto que o de ARISE e ProCESS, o EGDT não salvou.

O diferencial econômico fecha o argumento. O EGDT não apenas falha em melhorar a sobrevida, como consome mais UTI, mais procedimentos e mais dinheiro, e ainda adiciona riscos ligados ao próprio procedimento (cateter, transfusão, dobutamina). Somado a ProCESS e ARISE, o ProMISe alimentou a meta-análise de dados individuais PRISM (2017): mais de 3700 pacientes, nenhuma redução de mortalidade, maior uso de UTI e de recursos no braço EGDT e nenhum subgrupo beneficiado.

À beira do leito, amanhã

1. O protocolo rígido de Rivers foi aposentado

   Três ensaios e uma meta-análise convergem: o EGDT obrigatório não melhora a sobrevida e custa mais.
2. Cuidado usual de qualidade é o padrão

   Reconhecimento precoce, antibiótico e fluido em tempo e reavaliação da perfusão entregam o desfecho, sem cateter de ScvO2 nem metas fixas.
3. Recurso escasso, gasto onde rende

   O dinheiro e a UTI poupados do aparato do EGDT valem mais investidos no precoce e no básico bem feito.

Depois do EGDT

A trilogia encerrou a era do protocolo único e empurrou o Surviving Sepsis Campaign a reescrever suas recomendações: saiu o alvo fixo de ScvO2 e de pressão venosa central, ficou o essencial precoce. A fronteira seguinte não é mais "qual protocolo", e sim "para quem e quanto": fenótipos de sepse, alvos de pressão individualizados, dose de fluido guiada pela resposta. É a mesma pergunta que ensaios como CLOVERS, CLASSIC e o ARISE FLUIDS retomariam anos depois. O EGDT cumpriu seu papel histórico: provou, ao cair, que o decisivo na sepse é chegar cedo e fazer o básico bem feito. Vale reler, ao lado deste, o ProCESS e o ARISE, os dois primeiros atos da mesma história.