ARISE: a ressuscitação precoce guiada por metas vale a pena no choque séptico?

Se o ProCESS plantou a dúvida nos Estados Unidos, coube ao ARISE testá-la no maior e mais limpo dos três ensaios. Conduzido sobretudo na Austrália e na Nova Zelândia, comparou em dois braços o early goal-directed therapy (EGDT) de Rivers com o cuidado usual, em 1600 adultos com choque séptico precoce no pronto-socorro. A pergunta era direta: a ressuscitação guiada por metas, endossada pelo Surviving Sepsis Campaign, de fato reduz a mortalidade?

A resposta foi um empate quase perfeito. E, ao contrário do que se costuma temer num estudo neutro, aqui o empate é robusto: as duas estratégias se separaram de verdade à beira do leito, e mesmo assim a sobrevida não se moveu.

EGDT consagrado, efetividade incerta

O protocolo de Rivers, de 2001, entrara no pacote de seis horas do Surviving Sepsis Campaign, e análises observacionais de adesão a pacotes sugeriam ganho de sobrevida. A controvérsia, porém, nunca cessou: os riscos de cada componente do protocolo, a validade externa de um estudo de centro único e os recursos necessários para implementá-lo. O ProCESS, do mesmo consórcio harmonizado, já dera resultado neutro nos Estados Unidos, mas restrito a centros acadêmicos terciários. Faltava pôr a hipótese à prova num cenário diverso, metropolitano e rural, fora dos grandes centros universitários.

Dois braços, separação real

O ARISE foi um ensaio randomizado em 51 hospitais, a maioria na Austrália e na Nova Zelândia, com seis centros na Finlândia, em Hong Kong e na Irlanda, entre outubro de 2008 e abril de 2014. Incluiu 1600 adultos que chegavam ao pronto-socorro com sepse e hipotensão refratária (após pelo menos 1000 mL de fluido) ou lactato de pelo menos 4 mmol/L, dentro de seis horas da apresentação. O antibiótico era obrigatório antes da randomização, e o tempo até a primeira dose foi semelhante nos dois grupos (mediana de 70 contra 67 minutos).

No braço EGDT, um cateter arterial e um cateter central capaz de medir a ScvO2 eram inseridos em até uma hora (a ScvO2 foi monitorada em 90% dos pacientes, com média de 72,7%), e o algoritmo de Rivers era seguido por seis horas. No cuidado usual, a medida da ScvO2 era proibida no período. O desfecho primário foi a mortalidade por qualquer causa em 90 dias, com dados disponíveis para mais de 99% dos pacientes.

Antes do resultado, a checagem que muitos ensaios neutros não passam: as estratégias realmente se separaram?

Todas as diferenças foram significativas (P<0,001): mais fluido, mais vasopressor, quase o dobro de transfusão e seis vezes mais dobutamina. Há, contudo, um ponto cego importante: o volume total até a randomização já era de cerca de 2,5 L (em torno de 34 mL/kg) em ambos os braços. Todos já haviam recebido a carga inicial antes de o protocolo começar. A população era, ainda, menos grave que a de Rivers: APACHE II médio de 15,4 e lactato em torno de 6,7 mmol/L.

O resultado

A mortalidade em 90 dias foi de 18,6% (EGDT) contra 18,8% (usual): diferença absoluta de −0,3 ponto percentual (IC95% −4,1 a 3,6; RR 0,98; IC95% 0,80–1,21; P=0,90). Não houve diferença na mortalidade em 28 dias (14,8% vs 15,9%), na mortalidade hospitalar, na duração do suporte orgânico nem no tempo de internação. Nenhum dos subgrupos prespecificados (país, idade, APACHE II, ventilação invasiva, hipotensão refratária, lactato, volume pré-randomização) mostrou interação.

O EGDT apenas custou mais. A admissão direta do pronto-socorro à UTI foi de 87,0% contra 76,9% (P<0,001), e o uso de vasopressor permaneceu maior até 72 horas (76,3% vs 65,8%). O tempo no pronto-socorro foi mais curto (1,4 vs 2,0 horas), reflexo de pacientes que seguiam direto para a terapia intensiva.

Quando o cuidado usual já é excelente

A mortalidade observada (cerca de 19%) foi muito menor que a de Rivers (46% no controle). Os autores lembram um dado que explica boa parte do empate: a mortalidade hospitalar da sepse vinha caindo cerca de um ponto percentual por ano ao longo de duas décadas, um declínio que começou antes mesmo do Surviving Sepsis Campaign. O cuidado usual de 2014 já incorporara o essencial, e o que o EGDT acrescenta de invasivo não move o ponteiro.

A robustez é o ponto forte do estudo: alta adesão ao algoritmo, antibiótico antes da randomização (o que neutraliza o tempo de antibiótico como confundidor), randomização central, desfecho objetivo e elevada validade externa, com centros urbanos e rurais. Dado o contraste real entre os grupos, a contaminação do braço usual por elementos do EGDT é uma explicação implausível para o empate.

A ressalva mais relevante é a gravidade: uma população com APACHE II baixo e poucos pacientes institucionalizados tem, por definição, menos margem para se beneficiar de qualquer intervenção. Ainda assim, nem o subgrupo mais grave apontou benefício.

À beira do leito, amanhã

1. Metas hemodinâmicas fixas não são obrigatórias

   ScvO2, pressão venosa central e transfusão guiada a um alvo não melhoraram a sobrevida. Ressuscitar pela perfusão clínica é suficiente.
2. Ressuscitar bem o básico é o que conta

   Antibiótico precoce, fluido inicial adequado e reavaliação contínua entregam o desfecho, sem o aparato invasivo.
3. EGDT custa mais UTI e mais transfusão

   Sem ganho de sobrevida. Recurso escasso rende mais aplicado ao reconhecimento e ao tratamento precoces.

Faltava o terceiro

Com o ProCESS e o ARISE neutros, restava o britânico ProMISe, desenhado num cenário de mortalidade mais alta e com uma análise de custo-efetividade embutida, para fechar a trinca e alimentar a meta-análise de dados individuais (PRISM, 2017). A convergência de três continentes estava quase completa, e seu recado já se desenhava: na sepse, chegar cedo e fazer o básico bem feito importa mais do que qualquer meta hemodinâmica.