Leone: descalonar o antibiótico encurta a UTI?

Descalonar o antibiótico empírico assim que a cultura volta é recomendação de diretriz e reflexo de boa prática clínica. Quando Leone e o grupo AZUREA resolveram randomizar essa conduta em 116 pacientes com sepse grave, o tempo de UTI não encurtou, ficando em 9 dias contra 8 no braço que manteve o esquema, a não inferioridade não foi demonstrada e as superinfecções mais do que dobraram, saltando de 11% para 27%. É o único ensaio clínico randomizado que testou o descalonamento de frente, e fecha esta trilogia com a decisão que só aparece depois de escolher a droga e de acertar a forma de infundi-la, que é quando estreitar.

Uma recomendação forte construída em cima de observação

No papel, a lógica do descalonamento é impecável. O tratamento empírico precisa cobrir o pior cenário possível, a cultura chega alguns dias depois e mostra que aquele pior cenário não se confirmou, e manter o espectro amplo a partir dali só alimenta pressão seletiva sem devolver nada ao paciente. Foi assim que a Surviving Sepsis Campaign e os programas de stewardship transformaram a conduta em recomendação forte.

O material que sustentava essa recomendação, porém, era todo observacional. As coortes mostravam que os pacientes descalonados morriam menos, o que é exatamente o resultado que se espera quando quem descalona é quem está melhorando, já que ninguém estreita o espectro de um paciente que está piorando na sua frente. Nesse tipo de desenho, o viés de indicação trabalha a favor da conduta que se quer provar. Uma revisão Cochrane de 2013 chegou a concluir que faltava evidência randomizada sobre o tema, e era esse buraco que o grupo AZUREA queria fechar.

Não inferioridade medida em dias de UTI

Leone e colaboradores conduziram um ensaio clínico randomizado, multicêntrico e sem cegamento, em nove UTIs francesas, entre fevereiro de 2012 e abril de 2013. Entraram pacientes com sepse grave, pela definição Sepsis-2, que já estavam recebendo tratamento empírico apropriado e tinham cultura positiva compatível com o foco suspeito. A randomização acontecia depois que o antibiograma ficava pronto, que é o momento real em que a decisão de descalonar se apresenta.

No braço do descalonamento, o antibiótico principal era trocado por outro de espectro mais estreito, seguindo uma classificação definida no protocolo, e o antibiótico secundário, que podia ser um aminoglicosídeo, uma fluoroquinolona ou um macrolídeo, era suspenso no dia 3. No braço da continuação, o antibiótico principal empírico era mantido durante todo o tratamento, e o secundário saía entre os dias 3 e 5. O desfecho primário foi o número de dias entre a inclusão e a alta da UTI, com margem de não inferioridade de 2 dias.

Antes de olhar o resultado, vale registrar que os dois grupos não saíram do mesmo ponto. O braço do descalonamento era mais jovem, com 57,9 contra 66,8 anos (P=0,003), e menos grave, com SAPS II de 43,6 contra 51,4 (P=0,03), além de ter recebido bem mais carbapenêmico empírico, 39,0% contra 17,5% (P=0,01). Ou seja, se havia alguma vantagem de partida, ela estava do lado da intervenção.

O resultado

A duração mediana entre a inclusão e a alta da UTI foi de 9 dias no grupo do descalonamento, com intervalo interquartil de 5 a 22, contra 8 dias no grupo da continuação, com intervalo de 4 a 15, sem diferença estatística (P=0,71). A diferença média entre os grupos foi de 3,4 dias, com intervalo de confiança de 95% que ia de 1,7 dia a menos até 8,5 dias a mais. Como esse limite superior ultrapassa de longe a margem de 2 dias, a não inferioridade não foi demonstrada, o que na prática significa que o estudo não consegue excluir que descalonar prolongue a permanência de um jeito clinicamente relevante.

O achado mais instrutivo do estudo só aparece quando se leem duas linhas da tabela juntas. O descalonamento reduziu a exposição a antipseudomonas, como se esperava e como mostram os dias livres dessa classe, e ao mesmo tempo aumentou o total de dias de antibiótico. A explicação está nas superinfecções, que foram 16 contra 6, com o pulmão respondendo por 13 dos episódios e, no braço descalonado, um germe novo envolvido em 56% deles. Cada superinfecção reabriu um curso de antibiótico. E como a duração do tratamento do episódio inicial foi igual nos dois braços (P=0,94), o excesso de dias veio inteiro desses episódios que apareceram depois.

A mortalidade em 90 dias não diferiu entre os grupos, com razão de risco de 1,31 (IC95% de 0,64 a 2,67), e o ajuste para SAPS II modificado e idade não mudou o quadro. Nenhum paciente, em nenhum dos braços, desenvolveu infecção por Clostridioides difficile.

O que o ensaio realmente derruba

Com 116 pacientes, este estudo não tem poder para desfechos clínicos duros, e os autores nunca pretenderam que tivesse. O que ele derruba é a expectativa criada pelas coortes de que descalonar encurtaria a internação. Não encurtou, e convém lembrar que o grupo que descalonou era mais jovem e menos grave, ou seja, jogava com o vento a favor.

O sinal de superinfecção merece uma leitura mais cuidadosa. O estudo era aberto, e saber que aquele paciente foi descalonado muda o limiar da equipe tanto para investigar quanto para rotular um episódio novo como infecção. Com apenas 22 episódios no total, o intervalo de confiança em torno dessa diferença é amplo. Ainda assim, é o único dado randomizado que existe sobre isso, e ele aponta na direção contrária à intuição.

Há também um problema de definição que o próprio estudo expõe sem querer, e que atrapalha qualquer comparação entre trabalhos. Não existe consenso sobre o que conta como descalonamento: trocar por uma droga de espectro mais estreito, retirar o segundo agente, encurtar a duração do tratamento, tudo isso já foi chamado de descalonamento em algum artigo. O estudo DIANA, publicado na Intensive Care Medicine em 2020, acompanhou 1.495 pacientes em 152 UTIs de 28 países e encontrou descalonamento em apenas 16% dos casos, número que diz mais sobre a dificuldade de definir e executar a conduta do que sobre a convicção dos intensivistas.

A ressalva honesta

Nada disso autoriza manter carbapenêmico e cobertura antipseudomonas indefinidamente num paciente cuja cultura mostrou um germe sensível a algo mais estreito. O benefício ecológico do descalonamento existe e aparece no próprio estudo, na forma de mais dias livres de antipseudomonas. O que este ensaio nega é o benefício individual imediato que as coortes prometiam, e o que aparece no lugar dele é um número maior de dias totais de antibiótico.

À beira do leito, amanhã

1. Descalone pelo motivo certo

   O ganho é ecológico e está na exposição a antipseudomonas, não na redução do tempo de UTI, e prometer a segunda coisa é prometer o que o ensaio não entregou.
2. Descalonar não é sinônimo de tratar menos

   No braço do descalonamento os pacientes acabaram recebendo mais dias de antibiótico no total, por causa das superinfecções, e encurtar a duração é uma decisão separada, que essa sim tem evidência randomizada a favor.
3. Vigie o paciente descalonado com a mesma atenção de sempre

   O pulmão concentrou as superinfecções, na maioria das vezes com um germe novo, e não com o mesmo do episódio inicial.
4. Suspender o antibiótico secundário continua sendo a parte fácil

   O aminoglicosídeo, a fluoroquinolona ou o macrolídeo somados ao betalactâmico saíram no dia 3 nos dois braços do estudo, sem nenhuma controvérsia.

O que a trilogia deixa

As três decisões sobre o betalactâmico na sepse não se comportaram do mesmo jeito quando foram testadas. Escolher a droga confiando no antibiograma falhou quando o teste era pouco confiável, e no MERINO isso apareceu como mortalidade de 12,3% contra 3,7% a favor do meropenem. Mudar a forma de infundir foi a intervenção mais barata das três e é a que melhor se sustenta, com o BLING III mostrando 1,9 ponto percentual de redução na mortalidade em 90 dias, P=0,08 e análise ajustada favorável. Já estreitar o espectro, que é a conduta com a recomendação de diretriz mais forte, é justamente a que tem o respaldo randomizado mais frágil.

A pergunta que fica aberta não é se descalonar faz sentido, e sim qual desfecho ele deveria melhorar, porque enquanto ninguém responder isso, ensaios maiores vão continuar medindo a coisa errada. Até lá, a decisão segue sendo clínica: estreitar quando a cultura permite, sem esperar que isso encurte a internação, e sem confundir espectro mais estreito com tratamento mais curto.