MERINO: dá para poupar o carbapenêmico na bacteremia por ESBL?

Quando a hemocultura volta com uma E. coli resistente à ceftriaxona, a conduta que virou automática é começar um carbapenêmico. Só que o mesmo antibiograma costuma informar que a cepa continua sensível à piperacilina-tazobactam, e como o tazobactam de fato inibe as ESBL no tubo de ensaio, era razoável imaginar que dava para poupar o carbapenêmico sem prejuízo nenhum para o paciente. O MERINO nasceu para confirmar essa intuição e acabou fazendo o contrário: morreram 12,3% dos pacientes tratados com piperacilina-tazobactam contra 3,7% dos que receberam meropenem, uma diferença tão grande que o ensaio clínico foi encerrado precocemente. Ele abre esta trilogia porque responde à primeira das três perguntas que a gente faz com o frasco na mão diante do paciente séptico, que é qual betalactâmico usar.

O carbapenêmico virou refém do próprio sucesso

As betalactamases de espectro estendido hidrolisam as cefalosporinas de terceira geração, de modo que a ceftriaxona sai de cena assim que o laboratório aponta resistência. Com ela fora, sobra o carbapenêmico, e é por isso que ele passou a ser prescrito de forma quase reflexa nessas bacteremias. O problema dessa escolha não está no paciente que a recebe, e sim no que ela faz com a unidade inteira ao longo do tempo, porque quanto mais carbapenêmico circula, mais se seleciona resistência a carbapenêmico, que hoje é a pior notícia que se pode receber num gram-negativo.

Foi esse raciocínio ecológico que criou o interesse pelos chamados regimes poupadores. Vários estudos observacionais sugeriam que a piperacilina-tazobactam se saía bem nas infecções por produtores de ESBL, outros apontavam o contrário, e nenhum deles tinha desenho capaz de resolver a divergência, já que quem recebe carbapenêmico costuma ser justamente o paciente mais grave. O que faltava, portanto, era um ensaio clínico randomizado, e foi ele que Harris e o grupo australiano decidiram conduzir.

Uma pergunta desenhada como não inferioridade

Entre fevereiro de 2014 e julho de 2017, o MERINO randomizou pacientes de 26 hospitais em nove países, entre eles Austrália, Singapura, Itália, Turquia, Líbano, África do Sul e Canadá. Para entrar, o paciente precisava ter ao menos uma hemocultura positiva para E. coli ou Klebsiella spp não suscetível à ceftriaxona ou à cefotaxima, mas ainda sensível tanto à piperacilina-tazobactam quanto ao meropenem, e a randomização tinha de acontecer em até 72 horas da coleta dessa hemocultura.

Metade dos pacientes recebeu piperacilina-tazobactam 4,5 g a cada 6 horas e a outra metade recebeu meropenem 1 g a cada 8 horas, sempre em infusão de 30 minutos, por no mínimo quatro e no máximo quatorze dias, com a duração final decidida pelo médico assistente. O desfecho primário foi mortalidade por qualquer causa em 30 dias, e o estudo se propunha a demonstrar não inferioridade com margem de 5 pontos percentuais, ou seja, a piperacilina-tazobactam só seria considerada uma alternativa aceitável se o limite superior do intervalo de confiança ficasse abaixo desse valor.

O comitê independente de monitoramento acompanhava os dados em paralelo e, com 340 pacientes incluídos, encontrou uma diferença que já se aproximava da regra de parada prevista no protocolo (P=0,004). Em vez de encerrar o estudo ali mesmo, recomendou suspender o recrutamento e esperar que os 391 pacientes já randomizados completassem os 30 dias de seguimento. Quando essa análise ficou pronta, ficou claro que continuar não levaria a lugar nenhum, porque para a piperacilina-tazobactam ainda ser declarada não inferior seria preciso que a mortalidade no braço do meropenem ultrapassasse 43%, algo incompatível com a população que estava sendo recrutada. O estudo foi encerrado em agosto de 2017.

O resultado

Morreram em 30 dias 23 dos 187 pacientes que receberam piperacilina-tazobactam, o que dá 12,3%, contra 7 dos 191 tratados com meropenem, ou 3,7%. A diferença de 8,6 pontos percentuais veio com limite superior de 14,5 pontos no intervalo de confiança unilateral de 97,5%, quase três vezes a margem que o próprio estudo havia estipulado, de modo que a não inferioridade ficou longe de ser demonstrada (P=0,90). A análise por protocolo repetiu o mesmo padrão, com 10,6% contra 3,8%, e o ajuste para foco urinário e comorbidade não mexeu no resultado.

Vale notar que nenhuma das análises de subgrupo apontou para direção diferente da principal, e nenhum teste de interação foi significativo, o que torna difícil sustentar que exista algum perfil de paciente em que a troca seria segura.

O problema não estava só na droga, estava no teste

A leitura apressada do MERINO é que a piperacilina-tazobactam simplesmente não funciona na bacteremia por produtor de ESBL. Uma leitura mais útil vem da análise post hoc do próprio material do estudo, publicada por Henderson e colaboradores no Clinical Infectious Diseases em 2021, que foi atrás de onde exatamente o excesso de mortalidade se concentrava. Quando se tiram da conta as cepas com concentração inibitória mínima de piperacilina-tazobactam acima de 16 mg/L, esse excesso cai de 8 para 5 pontos percentuais, com intervalo de confiança que passa a incluir o zero (IC95% de −1 a 10). Já as cepas que carregavam, além da ESBL, o gene blaOXA-1, responderam pelo maior excesso de todos, de 14 pontos percentuais (IC95% de 2 a 28).

Esse detalhe muda bastante a interpretação, porque a OXA-1 é uma oxacilinase que o tazobactam inibe mal, e ela estava presente em 67,6% de todas as cepas recuperadas no estudo. Em boa parte dos casos, portanto, o laboratório reportava "sensível" apoiado num teste que, para essa combinação específica de droga e enzima, tem reprodutibilidade ruim. O que o MERINO acaba mostrando é o custo de confiar num antibiograma que erra justamente onde a decisão é mais delicada.

Há, claro, limitações que merecem entrar na conta antes de fechar a questão. A mortalidade global do estudo ficou em 7,9%, bem abaixo do previsto, porque o protocolo excluía quem não tinha expectativa de sobreviver 96 horas, e no fim apenas 10 dos 379 pacientes preenchiam os critérios de doença grave. Houve também alguma mistura de exposição entre os braços, já que 26,2% dos randomizados para meropenem tinham recebido empiricamente um inibidor de betalactamase e 13,8% dos randomizados para piperacilina-tazobactam já haviam tomado carbapenêmico antes de entrar, embora esse tipo de contaminação aproxime os grupos e, portanto, facilite a não inferioridade em vez de atrapalhá-la. Some-se a isso o desenho aberto, com o médico assistente sabendo o tempo todo o que cada paciente estava recebendo.

A dose, que costuma ser a primeira suspeita quando um antibiótico vai mal num ensaio, não explica o resultado aqui. O MERINO usou piperacilina-tazobactam 4,5 g de 6 em 6 horas, que é mais do que os 3,375 g de 6 em 6 horas praticados em parte dos serviços norte-americanos, e os próprios autores lembram que esse regime menor tem probabilidade ainda pior de alcançar exposição adequada contra produtores de ESBL. O braço poupador, portanto, perdeu jogando com a dose mais generosa. O que continua em aberto é se uma infusão estendida ou contínua mudaria essa conta, possibilidade que os autores levantam sem conseguir responder.

A ressalva honesta

Não ter demonstrado não inferioridade é diferente de ter provado que o meropenem é superior. O ensaio clínico foi encerrado precocemente, e encerrar um estudo diante de um sinal de dano costuma exagerar a magnitude desse sinal, o que significa que a diferença real provavelmente é menor do que os 8,6 pontos que aparecem na tabela. O que o MERINO sustenta com firmeza, e isso basta para mudar conduta, é que a estratégia poupadora aplicada de forma indiscriminada, com base apenas no antibiograma de rotina, não é segura.

À beira do leito, amanhã

1. Na bacteremia por E. coli ou Klebsiella resistente à ceftriaxona, a terapia definitiva é o meropenem

   Não vale tentar economizar carbapenêmico por causa de um "sensível" que o próprio estudo mostrou ser pouco confiável.
2. Redobre a atenção quando a concentração inibitória mínima estiver alta

   Um valor de piperacilina-tazobactam próximo do ponto de corte, mesmo reportado como sensível, é exatamente o cenário em que o excesso de mortalidade apareceu.
3. O foco urinário de baixa gravidade continua sem resposta

   O MERINO não teve poder para esse subgrupo, e é justamente ali que a discussão sobre poupar carbapenêmico segue viva.
4. Poupar carbapenêmico continua sendo um objetivo legítimo

   O caminho, porém, passa por descalonar quando a cultura permite e por drogas novas, e não por assumir equivalência entre betalactâmicos apoiado num teste que erra.

Escolhida a droga, falta decidir como administrá-la

O MERINO resolve qual betalactâmico usar quando a cepa resiste à ceftriaxona, mas deixa pendurada, na própria discussão, a pergunta seguinte, que vale para qualquer paciente séptico: já que a droga é a certa, a forma de infundir muda alguma coisa? A atividade dos betalactâmicos depende do tempo em que a concentração se mantém acima da concentração inibitória mínima, e o paciente crítico tem clearance aumentado e volume de distribuição alterado, o que dá razão farmacológica para desconfiar da infusão em bolus. O segundo artigo desta trilogia, o BLING III, testou infusão contínua contra intermitente em 7.031 pacientes. E o terceiro, o ensaio de Leone, foi atrás da decisão que só aparece alguns dias depois, quando a cultura volta e a pergunta passa a ser se estreitar o espectro compensa.