Dapagliflozina e lesão renal após cirurgia cardíaca

Nenhuma droga tinha conseguido prevenir lesão renal aguda depois da cirurgia cardíaca. É uma frase que aparece na introdução de praticamente todo ensaio da área, e ela vinha se sustentando. Entre 2% e 50% dos operados desenvolvem lesão renal no pós-operatório, e essa lesão se associa a doença renal crônica e a mais mortalidade no seguimento. A fisiopatologia é multifatorial: hipoperfusão, hipóxia, isquemia e reperfusão, estresse oxidativo, inflamação. Contra um alvo assim, nada tinha funcionado.

O MERCURI-2 é o ensaio que quebra essa frase. Quatro comprimidos de dapagliflozina, começando na véspera da cirurgia, levaram a incidência de lesão renal em 7 dias de 52% para 28%. Risco relativo de 0,54, intervalo de confiança que não chega perto do 1, P menor que 0,001, número necessário para tratar igual a 4.

É um resultado grande o bastante para merecer uma leitura devagar. E os próprios autores deixaram, na seção de análises post hoc, o número que torna essa leitura obrigatória.

Por que uma gliflozina no centro cirúrgico

Os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 foram criados para baixar glicemia e acabaram virando droga renal e cardiológica. A metanálise do consórcio SMART-C, com 90.413 pessoas, mostrou menos progressão de doença renal (1,97% contra 3,16%) e menos morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (1,90% contra 2,60%).

O mecanismo tem uma lógica atraente para o rim operado. A gliflozina bloqueia o SGLT2 no túbulo proximal, reduz a reabsorção de sódio e de glicose, baixa a pressão glomerular e a taxa de filtração, e com isso reduz o trabalho do túbulo. Menos trabalho tubular significa menos consumo de oxigênio na medula, justamente a região que sofre na circulação extracorpórea. Some a isso os efeitos sobre lesão de isquemia e reperfusão, sobre fração de ejeção e sobre inflamação, e a hipótese fica bem construída.

Havia sinal prévio. Um piloto aberto com 55 pacientes de cirurgia cardíaca encontrou lesão renal em 20% (5 de 25) com empagliflozina contra 66,7% (20 de 30) no controle. Um randomizado aberto em diabéticos submetidos a revascularização miocárdica encontrou 22,5% contra 39,1%, diferença absoluta de 16,7 pontos percentuais. Ambos pequenos, ambos abertos.

O MERCURI-2 veio para fazer isso direito.

Desenho

Ensaio holandês iniciado por investigadores, multicêntrico (7 hospitais, 2 acadêmicos e 5 não acadêmicos), randomizado 1:1, duplo cego, placebo controlado, de superioridade. Inclusão de 8 de junho de 2023 a 27 de janeiro de 2025, seguimento final em 16 de maio de 2025.

Adultos com 18 anos ou mais, programados para cirurgia cardíaca eletiva. A intervenção foi dapagliflozina 10 mg por via oral, em 4 doses: uma na véspera da cirurgia, entre 15h e 20h, ainda no hospital; a segunda na manhã da cirurgia; a terceira no primeiro pós-operatório; a quarta no segundo. Os comprimidos originais de 10 mg foram reencapsulados na farmácia do Amsterdam UMC com celulose microcristalina para garantir o cegamento, e o placebo era a mesma cápsula sem a droga.

As exclusões merecem atenção porque desenham quem o ensaio não responde: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 com índice de massa corporal abaixo de 25 em uso de múltiplas doses de insulina, taxa de filtração glomerular estimada abaixo de 20, história de cetoacidose diabética, pressão sistólica abaixo de 100 mmHg, cirurgia de urgência e, a maior de todas, uso atual de inibidor de SGLT2, responsável sozinha por 269 exclusões.

De 2.551 triados, 800 assinaram consentimento e 784 foram randomizados; 778 (99%) completaram o seguimento. Mediana de idade de 68 anos, 76% homens, 97% brancos, índice de massa corporal mediano de 27, filtração glomerular mediana de 80 mL/min/1,73 m². Doze por cento tinham diabetes tipo 2 e 6% insuficiência cardíaca. Noventa por cento foram operados com circulação extracorpórea.

O desfecho primário foi a incidência de lesão renal aguda em até 7 dias pelo KDIGO, e a definição importa mais do que costuma importar: aumento de creatinina de pelo menos 0,3 mg/dL em 48 horas, ou aumento de 1,5 vez em 7 dias, ou débito urinário abaixo de 0,5 mL/kg/h por 6 a 12 horas. A creatinina foi dosada diariamente nos 7 primeiros dias enquanto o paciente estava internado. O débito urinário foi registrado de hora em hora pela equipe assistencial enquanto havia sonda vesical, tipicamente até a alta da terapia intensiva.

O resultado

A separação começa no primeiro dia e se mantém em toda a curva de Kaplan-Meier, com log-rank abaixo de 0,001. A análise por protocolo, restrita a quem tomou as 4 doses, devolveu 27% (92 de 344) contra 51% (173 de 339), risco relativo de 0,52. Ajustado por sexo, diabetes tipo 2 e sítio, o odds ratio ficou em 0,36 (IC 95% 0,27 a 0,48). Não houve heterogeneidade por sexo.

Por estágio do KDIGO:

O estágio 3, o que envolve terapia de substituição renal, teve 4 eventos no ensaio inteiro. Não há o que concluir dele em nenhuma direção, e os autores dizem isso.

O desfecho, decomposto

Esta é a análise que muda a leitura do ensaio, e ela está no próprio artigo, na seção de resultados post hoc. Os autores refizeram o desfecho primário usando um critério de cada vez.

Todo o efeito veio do critério de diurese. Nenhum veio da creatinina, e o intervalo de confiança pela creatinina é estreito o suficiente para não ser um problema de tamanho de amostra: 0,66 a 1,32 exclui benefício grande e exclui dano grande.

O desconforto é evidente. A droga age no túbulo proximal, sobre a reabsorção de sódio e água, e foi julgada por um desfecho composto em que um dos componentes é volume urinário. Um efeito farmacodinâmico esperado e um desfecho de doença compartilham a mesma unidade de medida.

Vale ser justo com o que isso significa e com o que não significa. Não significa que o resultado seja falso: os pacientes do braço dapagliflozina de fato passaram menos tempo com diurese abaixo de 0,5 mL/kg/h. Significa que a interpretação do resultado depende inteiramente de qual pergunta o critério de diurese está respondendo naquele paciente. Se a diurese baixa é um marcador de hipoperfusão renal, o achado é proteção. Se é o denominador de uma droga que aumenta o fluxo tubular, o achado é aritmética.

O detalhe que fortalece o empate da creatinina

Há um número na tabela de desfechos secundários que costuma ser lido como contraintuitivo e que, olhado direito, faz o contrário do que parece.

A queda máxima de filtração glomerular nos 7 dias foi maior no grupo dapagliflozina: mediana de 7,4 mL/min/1,73 m² contra 1,75 no placebo, com diferença mediana estimada de 4,39 (IC 95% 2,98 a 5,82) e P menor que 0,001. A convenção de sinal da tabela é placebo menos dapagliflozina, então o número positivo descreve uma queda maior no braço da droga.

Isso não é lesão. É o dip hemodinâmico clássico dos inibidores de SGLT2, mediado pelo feedback tubuloglomerular: mais sódio chegando à mácula densa, arteríola aferente contraída, pressão intraglomerular e filtração caindo de forma aguda e reversível. É o mesmo fenômeno que aparece nas primeiras semanas de qualquer ensaio renal de gliflozina, e é exatamente o mecanismo pelo qual a droga protegeria o rim a médio prazo.

O ponto interessante é o que ele faz com o desfecho. Uma queda de filtração maior significa creatinina subindo mais, e creatinina subindo mais empurra o paciente para dentro do critério de lesão renal por creatinina. O dip viesa esse componente contra a dapagliflozina. E mesmo assim a lesão definida por creatinina deu empate.

Ou seja: o nulo pela creatinina não é fraqueza do braço da droga, é um empate obtido apesar de uma penalidade mecanicista. Isso torna o achado pela creatinina mais confiável, não menos, e torna a assimetria entre os dois critérios mais difícil de explicar por acaso.

O placebo que produziu 52% de lesão renal

O cálculo amostral do ensaio partiu de uma incidência esperada de 22% de lesão renal no placebo. O observado foi 52%, mais que o dobro.

Os autores atribuem isso, corretamente, à inclusão do critério de débito urinário. A literatura de lesão renal pós cirurgia cardíaca varia de 2% a 50% em boa parte por causa dessa escolha de definição, e uma coorte que conta diurese horária em pacientes com sonda vesical na terapia intensiva vai encontrar muito mais lesão renal do que uma que só olha creatinina.

Isso tem duas consequências práticas. A primeira é que o ensaio teve muito mais eventos do que planejou, o que é bom para precisão. A segunda é que metade dos pacientes do braço placebo recebeu um diagnóstico de lesão renal aguda em um ensaio no qual mortalidade, dias de terapia intensiva, dias de hospital, dias em casa e qualidade de vida foram idênticos entre os grupos. Um desfecho que atinge metade de uma população eletiva sem se traduzir em nada clínico está descrevendo alguma coisa, mas não obviamente a coisa que o nome sugere.

A réplica dos autores, e ela é boa

Seria fácil transformar isso em denúncia, e seria injusto. Os autores anteciparam a crítica, colocaram a decomposição no próprio artigo e responderam com literatura.

O argumento deles tem três partes. Primeira: estudos desenhados com ingestão fixa de sódio e coleta de urina de 24 horas não encontram aumento significativo de produção urinária com gliflozina; o efeito natriurético e diurético é bem menor do que a intuição sugere e se compensa rapidamente. Segunda: o único estudo que achou aumento de volume urinário, o de Heise e colaboradores, viu isso depois da primeira dose de empagliflozina, com retorno ao basal após doses repetidas; nos trabalhos que relatam diurese aumentada, o efeito se concentra no primeiro dia e não passa de aproximadamente 400 mL. Terceira: lesão renal definida por débito urinário não é um marcador vazio; ela se associa a eventos renais maiores em 180 dias e a mortalidade em 1 ano.

Cada uma dessas peças é verdadeira. O que elas não resolvem é o contexto específico do ensaio: um paciente em pós-operatório de circulação extracorpórea, com sonda vesical, balanço hídrico ativo, diuréticos frequentes e ingestão de sódio nada fixa, não é o voluntário do estudo de farmacologia com dieta controlada. E o efeito precisa ser pequeno, porque a janela do desfecho por diurese é estreita: bastam 6 horas acima de 0,5 mL/kg/h para o paciente não cruzar a linha.

Fica um empate honesto entre um mecanismo plausível de artefato e uma literatura que diz que esse mecanismo é pequeno. O que desempata não está neste ensaio.

Nada mudou para o paciente

Nenhum desfecho secundário se separou.

O ensaio nunca teve poder para MAKE30 nem para estágio 3, e os autores listam isso entre as limitações. Mas há uma diferença entre "não teve poder" e "não se moveu um milímetro". Dias em casa, tempo de internação e qualidade de vida são desfechos com muito mais eventos do que diálise, e eles ficaram idênticos até a segunda casa decimal. Se uma redução de 24 pontos percentuais em lesão renal aguda existisse como fenômeno biológico do tamanho que o número sugere, seria estranho que absolutamente nada tivesse se mexido junto.

A cetoacidose que este ensaio não podia medir

Houve 1 caso de cetoacidose no braço dapagliflozina e nenhum no placebo, além de 1 hipoglicemia e 1 infecção micótica genital, todas no mesmo braço. Com 392 pacientes por grupo, esses números não sustentam conclusão.

O contexto externo, porém, é relevante e o artigo não o discute. Desde março de 2020 a bula americana recomenda suspender o inibidor de SGLT2 antes de cirurgia programada, por risco de cetoacidose euglicêmica no perioperatório: pelo menos 3 dias para canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina, e pelo menos 4 dias para ertugliflozina. O MERCURI-2 faz deliberadamente o oposto, e dá a quarta dose no segundo pós-operatório.

Isso não é um erro do ensaio. É uma pergunta que o ensaio abre e não fecha, e ele abre num terreno em que estava protegido: excluiu diabetes tipo 1, excluiu história de cetoacidose, e a população final tinha apenas 12% de diabetes tipo 2. Uma estratégia perioperatória de gliflozina em população menos selecionada, com mais diabetes e mais jejum prolongado, é outro estudo, com outro perfil de risco, e ele ainda não existe.

1. Não muda a prescrição hoje.

   Um desfecho de 7 dias, nenhum secundário significativo, sem ajuste para comparações múltiplas, sem histologia nem biomarcadores, e com o efeito inteiro concentrado em um dos dois componentes do desfecho. É evidência para desenhar o próximo ensaio, não para mudar a prescrição de amanhã.
2. Muda como se lê um desfecho composto.

   A pergunta útil diante de qualquer composto não é se o resultado é significativo, é qual componente carregou o efeito e se a droga tinha um caminho direto para mexer naquele componente sem tocar na doença. Aqui a resposta às duas perguntas estava impressa no próprio artigo, em uma tabela suplementar.
3. Muda o peso que se dá ao critério de diurese.

   Lesão renal por débito urinário prediz desfechos, isso é verdade e está referenciado. Mas em qualquer ensaio de droga com ação tubular, natriurética ou diurética, esse critério deixa de ser desfecho independente e vira mecanismo. É uma pergunta que vale trazer para o próximo estudo de gliflozina, de acetazolamida, de qualquer coisa que mexa no néfron.
4. Não estende para quem já usa a droga.

   Os 269 pacientes excluídos por uso atual de gliflozina são exatamente a população em que a dúvida perioperatória é mais frequente na prática. Sobre eles, este ensaio não fala nada.

O MERCURI-2 é um ensaio bem feito que produziu um resultado grande e uma pergunta maior. Ele é o primeiro a mostrar redução de lesão renal aguda pós cirurgia cardíaca com uma droga, e ao mesmo tempo é o exemplo mais limpo em muito tempo de por que "reduziu a lesão renal aguda" e "reduziu o diagnóstico de lesão renal aguda" não são a mesma frase.

O que resolve isso é conhecido e não é barato: um ensaio com desfecho definido por creatinina e por biomarcadores de lesão tubular, com balanço hídrico e ingestão de sódio controlados, e com desfechos clínicos duros e função renal em 90 dias como pergunta primária. Enquanto ele não existir, o que temos é um efeito de 24 pontos percentuais que pode ser proteção renal real ou pode ser o desfecho medindo a farmacodinâmica da droga que ele deveria estar avaliando.

A boa notícia é que os dados para suspeitar disso não vazaram de uma reanálise externa nem de uma carta ao editor. Estavam no artigo, colocados lá pelos próprios autores. Journal club existe para ler essa parte.